Η αρμονία της αύξησης-ένα ταξίδι αναψυχής

Η αρμονία της αύξησης. Ένα ταξίδι αναψυχής

Ελισάβετ Ευσταθίου, Ανδρέας Κυριάκου, Νίκος Σκορδής

Παιδοενδοκρινολογική Μονάδα

Εισαγωγή

Η αύξηση επιτυγχάνεται με το συνεχή σχηματισμό ιστού. Παρατηρείται σ’ ολόκληρο τον οργανισμό, σε επιμέρους περιοχές, σε οργανικά συστήματα αλλά και στο κυτταρικό περιβάλλον. Η ενορχήστρωση της πιο πάνω διαδικασίας διαδραματίζεται μέσω τριών κυτταρικών γεγονότων:  της κυτταρικής υπερπλασίας (αύξηση του αριθμού των κυττάρων), της κυτταρικής υπερτροφίας  (αύξηση του μεγέθους των κυττάρων) και της απόπτωσης (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος).Ο σωστός συντονισμός τους θα επιτρέψει στο γονιμοποιημένο ωάριο να μετατραπεί σε ώριμο ενήλικα,  ενώ η διαταραχή τους θα οδηγήσει σε μερική ή ολοκληρωτική καθυστέρηση της αύξησης.

 

Ο έλεγχος της διαδικασίας της αύξησης σχετίζεται με πολλούς σύνθετους αλληλοεπηρεαζόμενους παράγοντες: γενετικούς, εξωγενείς, όπως η διατροφή και το περιβάλλον καθώς και από ορμόνες και αυξητικούς παράγοντες. Ο γενετικός έλεγχος της αύξησης γίνεται ολοένα και πιο γνωστός.  Πολλά γονίδια απαιτούνται για τη φυσιολογική ανάπτυξη και λειτουργία της υπόφυσης γενικότερα αλλά και πιο συγκεκριμένα για την ακεραιότητα του άξονα Αυξητικής Ορμόνης – Ινσουλινόμορφου Αυξητικού Παράγοντα -1 (GH-IGF-1). Μεταλλάξεις σε αυτά τα γονίδια είναι υπεύθυνες για παρεκκλίσεις από τη φυσιολογική ανθρώπινη αύξηση.

Φάσεις ή στάδια της αύξησης:

Υπάρχουν τέσσερις φάσεις της αύξησης: η εμβρυϊκή (fetal), η βρεφική (infant), η παιδική (childhood) και η εφηβική. Η τροχιά της αύξησης των τριών τελευταίων σταδίων απεικονίζεται στο σχήμα 1 με το μοντέλο ICP (Infant -Childhood -Puberty). Η αύξηση κατά τα 3 πρώτα χρόνια της ζωής αποτελείται από ένα ταχέως επιβραδυνόμενο βρεφικό μέρος και ένα βραδέως επιβραδυνόμενο παιδικό.  Το τελευταίο επικρατεί στη μέση παιδική ηλικία αλλά επικαλύπτεται με τη φάση της εφηβείας που ακολουθεί σιγμοειδή καμπύλη.  Το συνολικό ύψος που κερδίζεται στη βρεφική φάση είναι 30-35εκ. ακολουθείται από ένα σταθερό ρυθμό αύξησης στην παιδική φάση 5-7εκ το χρόνο. Eπιτάχυνση της αύξησης παρατηρείται ξανά στην εφηβική φάση υπό την συνεργική επίδραση της αυξητικής ορμόνης και των στεροειδών του φύλου (1).

Η αύξηση του εμβρύου

Κατά τη διάρκεια της κύησης η αύξηση του εμβρύου ρυθμίζεται από μητρικούς παράγοντες και τη λειτουργία του πλακούντα και συντονίζεται από αυξητικούς παράγοντες  (IGF-1, IGF-II, Fibroblast Growth Factor, Epidernal Growth Factor) που δρουν παρακρινικά ή ενδοκρινικά. Οι συγκεντρώσεις των IGFs  και IGFBPs στον ομφάλιο λώρο κατά τη γέννηση βρέθηκε ότι αντανακλούν το μέγεθος του εμβρύου.  Σε νεογνά μεγάλα για την ηλικία κύησης διαπιστώθηκαν αυξημένα επίπεδα IGF-1, ινσουλίνης, IGFBP-3 και μειωμένα επίπεδα IGFBP-1.  Επιπρόσθετα στη γέννηση διαπιστώθηκαν ψηλότερα επίπεδα IGF-1 σε τελειόμηνα απ’ ότι σε πρόωρα νεογνά. Η κατανόηση των παραγόντων οι οποίοι ελέγχουν την αύξηση του εμβρύου έχει σημαντικό ενδιαφέρον καθώς έχει επιβεβαιωθεί  συσχέτιση μεταξύ ενδομήτριου και πρώιμης εξωμήτριου καθυστέρησης της  ανάπτυξης με τον κίνδυνο εκδήλωσης νοσημάτων στην ενήλικο ζωή  όπως: αντίσταση στην ινσουλίνη,  σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, υπέρταση και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών.

Πώς όμως γίνεται η αύξηση του εμβρύου; Κατά τη διάρκεια του 1ου τριμήνου πραγματοποιείται η οργανογένεση. Συγκεκριμένα την 1η–3η εβδομάδα το εξώδερμα, το ενδόδερμα και το μεσόδερμα σχηματίζονται εντός του εμβρυϊκού  δίσκου ενώ την 4η έως 8η βδομάδα υπάρχει ταχεία αύξηση και διαφοροποίηση για να σχηματιστούν τα κύρια συστήματα του σώματος. Το 2ο τρίμηνο το έμβρυο υπόκειται σε μεγάλη κυτταρική υπερπλασία ενώ στο 3ο τρίμηνο τα συστήματα ωριμάζουν προετοιμάζοντας το για την εξωμήτριο ζωή.  Επομένως η ταχύτητα της αύξησης του μήκους είναι μεγαλύτερη στο 2ο τρίμηνο.  Η πρόσληψη βάρους έχει ένα διαφορετικό πρότυπο.  Η μέγιστη πρόσληψη βάρους επιτυγχάνεται το 3ο τρίμηνο αν και υπάρχει μια μικρή επιβράδυνση τις τελευταίες βδομάδες της εγκυμοσύνης.

Η ενορχήστρωση όλων αυτών, δηλαδή της ταχείας κυτταρικής διαίρεσης και διαφοροποίησης καθώς επίσης και της μορφογένεσης εξαρτάται εν μέρει από μία ομάδα αναπτυξιακών γονιδίων που ανήκουν στην οικογένεια Homeobox  που αρχικά  ανακαλύφθηκαν στο γονίδιο της δροσόφιλας αλλά υπάρχoυν σ’ όλους τους πολυκυττάριους οργανισμούς. Το Homeobox περιέχει γονίδια τα οποία κωδικοποιούν πρωτεΐνες που ελέγχουν την έκφραση άλλων γονιδίων, ρυθμίζοντας εμμέσως την κυτταρική διαφοροποίηση και την ανάπτυξη των οργάνων.  Διαταραχές στα ανθρώπινα Homeobοx γονίδια προκαλούν συνήθως συγκεκριμένες οργανικές ανωμαλίες αλλά μπορεί να έχουν και ένα ευρύτερο αντίκτυπο στην αύξηση του σώματος.

Βρεφική φάση

Κατά την περίοδο αυτή τα βρέφη αναπτύσσονται ταχέως σε μήκος και βάρος αλλά με ένα οξύ επιβραδυνόμενο ρυθμό. Ο πρωταρχικός ρυθμιστής της αύξησης κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου πιστεύεται ότι είναι η διατροφική πρόσληψη,  με ελάχιστη συνεισφορά της αυξητικής ορμόνης.  Εντούτοις υπάρχουν ενδείξεις ότι οι  ορμόνες του θυρεοειδούς και ο άξονας GΗ – ΙGF-1 διαδραματίζουν κάποιο ρόλο σ’ αυτή την πρώιμη φάση της αύξησης. Παρεκκλίσεις στη διαιτητική πρόσληψη κατά την περίοδο αυτή είναι πιθανότερο να έχουν μεγαλύτερο αντίκτυπο στην αύξηση. Πρώιμη  παχυσαρκία σε κατά τα άλλα φυσιολογικό βρέφος είναι πιθανό να οδηγήσει σε ψηλό ανάστημα.

Η συσχέτιση μεταξύ του μήκους, βάρους και του μέσου ύψους των γονέων κατά τη γέννηση είναι μηδαμινή αντανακλώντας έτσι την επικράτηση του ενδομήτριου περιβάλλοντος εις βάρος του γονότυπου. Κατά τα δύο πρώτα χρόνια το φαινόμενο αυτό εξαλείφεται και εμφανίζεται μία περίοδος «catch up» ή «catch down» καθώς το παιδί εγκαθιστά τα δικά του κανάλια αύξησης. Η «catch up» αύξηση εμφανίζεται νωρίς μετά τη γέννηση και συμπληρώνεται σε 6 έως 18 μήνες, ενώ η «catch down» εμφανίζεται μεταξύ 3ου έως 6ου μήνα και ολοκληρώνεται τον 9ο έως 20ο μήνα.  Η διαδικασία αυτή μέχρι τα δύο πρώτα χρόνια της ζωής αυξάνει τη συσχέτιση του ύψους του παιδιού και του μέσου ύψους των γονέων σε μία τιμή r (συντελεστής συσχέτισης) 0,7 έως 0,8. Τα περισσότερα διαγράμματα δίνουν την εντύπωση ότι η αύξηση είναι γραμμική, αυτό όμως είναι ανακριβές. Οι περισσότερες μελέτες οι οποίες εξέτασαν την αύξηση σε βραχέα μεσοδιαστήματα (π.χ. μέρα παρά μέρα) συμφωνούν ότι δεν είναι γραμμική.  ΄Ενα μοντέλο προτείνει ότι η αύξηση του βρέφους επιτελείται σε βραχείες εκρήξεις 24ωρών με μεγάλα μεσοδιαστήματα στάσης.

Βρεφικό – Παιδικό άλμα αύξησης (Infantile-Childhood growth Spurt – ICS)

Μεταξύ βρεφικής και παιδικής φάσης υπάρχει ένα  άλμα αύξησης που έχει αξιοσημείωτη επίδραση στο τελικό ύψος του παιδιού (σχήμα 1 ). Το άλμα συμβαίνει τον 6ο έως 12ο μήνα στις αναπτυγμένες χώρες αλλά αργότερα στις αναπτυσσόμενες.  Κάθε μήνας καθυστέρησης της εμφάνισης του άλματος στοιχίζει στο ύψος του ενήλικα 0,9εκ. Ο χρόνος που συμβαίνει ρυθμίζεται από το βάρος σώματος.  Μελέτες έχουν δείξει ότι 43% των παιδιών με χαμηλό βάρος γέννησης και 80% των παιδιών με ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης παρουσιάζουν καθυστέρηση της εμφάνισης του Βρεφικού–Παιδικού άλματος αύξησης (delay in transition – DICS).

Παιδική φάση

Μέχρι το 4ο έτος της ηλικίας η μέση ταχύτητα αύξησης έχει μειωθεί στα 7εκ/χρόνο και εν συνεχεία μειώνεται σταθερά στα 5-5,5εκ/χρόνο μέχρι την εφηβεία. ΄Εχει παρατηρηθεί μία περίοδος περίπου δύο ετών κατά την οποία εμφανίζονται σημαντικές αυξομειώσεις (ταλαντώσεις) στην ταχύτητα της αύξησης (σχήμα 2)  καθώς επίσης και εποχιακή επήρρεια. Επομένως  η όλη διαδικασία ελέγχεται από γενετικούς μηχανισμούς και εξωτερικές επιδράσεις.

Η παιδική ηλικία είναι μία περίοδος κατά την οποία η αυξητική ορμόνη και οι   ορμόνες του θυρεοειδούς είναι κύριοι καθοδηγητές της αύξησης. Επομένως, είναι το χρονικό διάστημα όπου μία δυσλειτουργία στον άξονα της GH μπορεί να αναγνωριστεί. Την περίοδο αυτή αυξάνει το ύψος των ώσεων έκκρισης της GH χωρίς να αλλάζει ο ρυθμός εμφάνισης τους. Το άθροισμα του ύψους των ώσεων της GH σε 24 ώρες σχετίζεται με το ρυθμό αύξησης.  Σημειώνεται επίσης ότι υπάρχει ποικιλία στην έκκριση της GH σε παιδιά που μεγαλώνουν με τον ίδιο ρυθμό.  Αυτό καταδεικνύει ότι επιπρόσθετοι παράγοντες συμβάλλουν στο ρυθμό αύξησης, όπως η ανταπόκριση της αύξησης του IGF-1 ως απάντηση στη GH.

Η αύξηση στα παιδιά είναι όπως και στα βρέφη μία μη γραμμική διαδικασία. Οι αλλαγές του βάρους φαίνεται να έχουν αντίστροφη συσχέτιση με τις αλλαγές του ύψους. Αξίζει να σημειωθεί επίσης ότι κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου υπάρχει μία μικρή διαφορά μεταξύ της αύξησης στα κορίτσια και τα αγόρια.  Βέβαια μετρήσεις με DEXA έχουν δείξει παρόμοια ποσοστά λίπους και μη λιπώδους ιστού στα δύο φύλα. Παρ’ όλα αυτά τα κορίτσια έχουν κάποιες λεπτές διαφορές, όπως η σκελετική ωρίμανση 3-6 βδομάδες μπροστά από τα αγόρια κατά τη γέννηση και το προβάδισμα δύο χρόνων στην έναρξη της εφηβείας

Εφηβικό στάδιο

Η εφηβεία είναι το στάδιο εκείνο της ανάπτυξης του ανθρώπου κατά το οποίο το ανώριμο σεξουαλικά παιδί μεταμορφώνεται σε ώριμο και ικανό για αναπαραγωγή ενήλικα.  Χαρακτηριστικά αυτού του σταδίου είναι η εμφάνιση των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου  και η επιτάχυνση της αύξησης.  Υπάρχει διαφορά στο χρόνο έναρξης της εφηβείας μεταξύ των δύο φύλων.  Η καθυστέρηση της εφηβείας στα αγόρια τους δίνει τη δυνατότητα προεφηβικής αύξησης 8-10εκ περισσότερο. Επιπλέον το μεγαλύτερο ύψος του εφηβικού άλματος αύξησης κατά 3 έως 5εκ  στα αγόρια οδηγεί σε διαφορά 12,5εκ στο ύψος του ενήλικα μεταξύ των δύο φύλων.

Προϋποθέσεις για φυσιολογική αύξηση

Η φυσιολογική αύξηση του σώματος αποτελεί τη συνολική έκφραση της επίδρασης ορμονικών, περιβαλλοντικών, σιτιστικών και γενετικών παραγόντων (σχήμα 3). Η χρόνια νόσος αποτελεί δυνητική αιτία καθυστέρησης της αύξησης λόγω της επίδρασης της στα συνεχώς διαιρούμενα κύτταρα και στη διατροφή του παιδιού. Η καλή υγεία ενός παιδιού είναι αυτή που θα το τροχιοδρομήσει να βαδίσει στα σωστά μονοπάτια για να αγγίξει το τέρμα. Απαραίτητο επίσης για την ομαλή αύξηση ενός παιδιού είναι ένα ασφαλές και στοργικό οικογενειακό περιβάλλον με συναισθηματική σταθερότητα.

Η διατροφή αποτελεί με τη σειρά της σημαντική συνιστώσα στη διαδικασία της αύξησης αν και η πρόσληψη τροφής θα πρέπει να περιοριστεί δραματικά για να προκαλέσει καθυστέρηση της αύξησης.  Τέλος, είναι ζωτικής σημασίας το γεγονός ότι τα κύτταρα έχουν την ικανότητα να διαιρούνται ως ανταπόκριση σε ορμονικά σήματα και αυξητικούς παράγοντες. Αυτό καταδεικνύεται σε καταστάσεις όπου υπάρχει διαταραχή στην κυτταρική αύξηση, όπως σε μεταλλάξεις του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα της φιμπροβλαστίνης (fibroblast growth factor 3 receptor) που καταλήγουν σε αχονδροπλασία. Ορμόνες λοιπόν και αυξητικοί παράγοντες θα οδηγήσουν το τρένο της αύξησης στη τροχιά του σωστού ταξιδιού(1).

Ενδοκρινική ρύθμιση της κατά μήκος αύξησης στο επίπεδο του συζευκτικού χόνδρου (growth plate)

Η κατά μήκος αύξηση των οστών διαδραματίζεται στο συζευκτικό χόνδρο μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται ενδοχόνδρια οστεογένεση. Ο συζευκτικός χόνδρος είναι μια πλάκα μεταξύ επίφυσης και μετάφυσης του μακρού οστού, η οποία περιέχει χονδροκύτταρα σε διάφορα στάδια διαφοροποίησης.  Αποτελείται από τρεις ζώνες: τη λανθάνουσα ζώνη, τη ζώνη πολλαπλασιασμού και την υπερτροφική ζώνη (σχήμα 4). Τα χονδροκύτταρα υφίστανται τελική διαφοροποίηση, εκκρίνουν μεταλλοπρωτεϊνάσες, λαμβάνουν ασβέστιο, αποπίπτουν και αντικαθίστανται από οστό (οστεοποίηση), γεγονός που καταλήγει στην κατά μήκος αύξηση των οστών (2).

Κύριοι ρυθμιστές της πιο πάνω διαδικασίας είναι τοπικοί και συστηματικοί παράγοντες. Τοπικοί παράγοντες που εμπλέκονται στη διαδικασία της κατά μήκος αύξησης του οστού στο επίπεδο του συζευκτικού χόνδρου είναι η ΡΤΗ related protein (PTHrP) και ο αυξητικός παράγοντας της φιμπροβλαστίνης (Fibroblast Growth Factor – FGF) (3). Οι συστηματικοί παράγοντες είναι οι ορμόνες και αυξητικοί  παράγοντες που περιλαμβάνουν την αυξητική ορμόνη, την IGF-1, τις ορμόνες του θυρεοειδούς, τα οιστρογόνα, τα ανδρογόνα, τα γλυκοκορτικοειδή, τη βιταμίνη D και τη λεπτίνη. Οι ορμόνες αυτές δρουν άμεσα με τοπική δράση στα χονδροκύτταρα ή έμμεσα με ρύθμιση άλλων ενδοκρινικών σημάτων  (2, 4, 5).

Αυξητική ορμόνη και IGF-1.

Η αυξητική ορμόνη και η IGF-1 είναι ισχυροί ρυθμιστές της κατά μήκος αύξησης των οστών ασκώντας τη δράση τους στο συζευκτικό χόνδρο. Εχουν προταθεί δύο υποθέσεις για τον τρόπο με τον οποίο επιτυγχάνεται η κατά μήκος αύξηση:  η υπόθεση της σωματομεδίνης και η υπόθεση της διπλής επίδρασης της GH. Η υπόθεση της σωματομεδίνης προτείνει ότι η επίδραση της GH εξαρτάται από την παραγωγή IGF-1 από το ήπαρ, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε πολλαπλασιασμό των χονδροκυττάρων ασκώντας αυτοκρινική ή παρακρινική δράση. Η υπόθεση της διπλής επίδραση της GH προτείνει ότι η GH δρα τοπικά σε υποδοχείς της που υπάρχουν στον αυξητικό χόνδρο και οδηγεί τα χονδροκύτταρα να μεταπέσουν από τη λανθάνουσα φάση στη ζώνη πολλαπλασισμού.  Παράλληλα πυροδοτεί την τοπική παραγωγή IGF-1, η οποία ασκεί αυτοκρινική ή παρακρινική δράση διεγείροντας τον πολλαπλασιασμό των χονδροκυττάρων (1, 5).

Οιστρογόνα

Τα οιστρογόνα ασκούν άμεση δράση στο συζευκτικό χόνδρο μέσω των υποδοχέων τους (ΕRa,  ΕRb) και συστηματική δράση ρυθμίζοντας τον άξονα GH – IGF1. Κατά την εφηβική περίοδο τα στεροειδή του φύλου επηρεάζουν το εφηβικό άλμα αύξησης (growth spurt) αυξάνοντας το ύψος των ώσεων της GH.  Η θεραπεία με οιστρογόνα οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων GH και IGF-1 ενώ η χορήγηση φαρμάκων που δεσμεύουν τους υποδοχείς οιστρογόνων όπως η ταμοξιφαίνη ή η λετροζόλη μειώνουν τα επίπεδα τους.

Τα οιστρογόνα ασκούν διφασική δράση: σε μικρές ποσότητες επιταχύνουν την αύξηση ενώ σε μεγάλες δόσεις οδηγούν σε τερματισμό της. Διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στα τελικά στάδια της σύγκλεισης των επιφύσεων και της φυσιολογικής εφηβικής αύξησης. Η σύγκλειση των επιφύσεων συμβαίνει όταν εξαντληθεί ο αριθμός των πολλαπλασιαζόμενων χονδροκυττάρων του επιφυσιακού χόνδρου και τα οιστρογόνα επιταχύνουν αυτή τη διαδικασία. Κλινικά παραδείγματα που καταδεικνύουν το γεγονός αυτό είναι οι περιπτώσεις  μετάλλαξης του υποδοχέα των οιστρογόνων και  ανεπάρκειας αρωματάσης που οδηγούν σε ψηλό ανάστημα  και μη σύγκλειση των επιφύσεων.

Επιπρόσθετα τα χονδροκύτταρα έχουν την ικανότητα να συνθέτουν 17-b οιστραδιόλη από τη δευνδροεπιανδοστερόνη (DHEA) και τη σουλφολιώμενη μορφή της (DHEA-S) μέσω του ενζύμου αρωματάση Ρ450 που εκφράζεται στα χονδροκύτταρα του συζευκτικού χόνδρου, διατηρώντας έτσι τον πολλαπλασιασμό τους και επομένως την κατά μήκος αύξηση (1, 4, 5, 6).

Ορμόνες του θυρεοειδούς

Οι ορμόνες του θυρεοειδούς  είναι απαραίτητες για τη φυσιολογική σκελετική αύξηση και ωρίμανση. Ο υποθυρεοειδισμός οδηγεί σε επιβράδυνση της κατά μήκους αύξησης και ενδοχόνδριας οστεοποίησης, ενώ ο υπερθυρεοειδισμός σε επιτάχυνση. Οι ορμόνες του θυρεοειδούς δρουν σε υποδοχείς τους (TR-a1 και TR-b1) που εκφράζονται στα χονδροκύτταρα και επιταχύνουν τη διαφοροποίηση και πολλαπλασιασμό τους. Η τοπική δράση τους ίσως οφείλεται στην τοπική μετατροπή της Τ4 και Τ3, η οποία  με τη σειρά της διεγείρει τον υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα της φιμπροβλαστίνης (FGFR). Εκτός από τη τοπική δράση τους στον αυξητικό χόνδρο ίσως συμμετέχουν στην αύξηση και με την ευόδωση του  άξονα GH-IGF1. Άτομα με υποθυρεοειδισμό έχουν μειωμένα επίπεδα GH και IGF-1 και παρατηρείται βελτίωση της αύξησης με τη θεραπεία  (5, 7).

Ανδρογόνα

Η επίδραση των ανδρογόνων στην κατά μήκος αύξηση των οστών εξαρτάται αφ’ ενός μεν από την αρωματοποίηση τους σε οιστρογόνα με τη συμβολή της αρωματάσης στο συζευκτικό χόνδρο και αφ’ ετέρου από την τοπική δράση τους στα χονδροκύτταρα. Στο  συζευκτικό χόνδρο εκφράζεται υποδοχέας ανδρογόνων τόσο στα αγόρια όσο και στα κορίτσια, με αποτέλεσμα την απευθείας δράση τους μέσω επιτάχυνσης της έκφρασης της IGF-1.  Στα αγόρια η δεϋδροτεστοστερόνη συμβάλλει στην αύξηση, γεγονός που σχετίζεται με τα αυξημένα επίπεδα του IGF-1. Η ανεξάρτητη δράση των ανδρογόνων στη σκελετική ωρίμανση υποστηρίζεται από το ότι  επιταχύνουν την αύξηση σε ποντίκια στα οποία έχουν μπλοκαριστεί οι υποδοχείς οιστρογόνων και επιπλέον η δεϋδροεπιανδοστερόνη διεγείρει την κατά μήκος αύξηση σε αρουραίους στους οποίους έχει γίνει ωοθηκεκτομή.

Γλυκοκορτικοειδή – Βιταμίνη D – Λεπτίνη

Είναι γνωστό ότι η μακροχρόνια θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή επηρεάζει το ανάστημα των παιδιών. Στα χονδροκύτταρα του συζευκτικού χόνδρου υπάρχει υποδοχέας γλυκοκορτικοειδών και η τοπική έγχυση τους οδηγεί σε τερματισμό της κατά μήκους αύξησης. Τα γλυκοκορτικοειδή αναχαιτίζουν τον πολλαπλασιασμό των χονδροκυττάρων και διεγείρουν την απόπτωση τους.

Η βιταμίνη D συμμετέχει στη φυσιολογική διαφοροποίηση και στην απόπτωση των χονδροκυττάρων της ζώνης πολλαπλασιασμού του συζευκτικού χόνδρου.

Η λεπτίνη, ορμόνη που παράγεται από το λιπώδη ιστό, φαίνεται πως διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των χονδροκυττάρων στο συζευκτικό χόνδρo (5).

 Εφηβεία : Το μπλουζ της άγριας νιότης

Η εφηβεία είναι η μοναδική και ολοκληρωμένη μετάβαση  του ατόμου από την παιδική ηλικία στην ενηλικίωση και στην ικανότητα αναπαραγωγής. Η είσοδος στην ενήλικο ζωή γίνεται μέσω δραματικών φυσιολογικών και ψυχολογικών αλλαγών. Το άτομο υπόκειται σε γρήγορες αλλαγές τόσο στο σώμα, όσο και στην ψυχολογική και κοινωνική λειτουργία. Πρόκειται για μια ευάλωτη περίοδο που χαρακτηρίζεται από «έκρηξη» των ορμονών. Αυτό οφείλεται στο ότι στην περίοδο αυτή λαμβάνει χώρα η νευροενδοκρινολογική ολοκλήρωση του άξονα υποθάλαμος- υπόφυση- γονάδες για τις γοναδοτροφίνες (FSH, LH) και τα στεροειδή του φύλου καθώς και του άξονα υποθάλαμος- υπόφυση- τελικό όργανο για την αυξητική ορμόνη και τον κατ’ εξοχή αυξητικό παράγοντα  IGF-1. Κατά την εφηβεία παρατηρείται ο μεγαλύτερος βαθμός στον ρυθμό αύξησης από την περίοδο της εμβρυικής και πρώτης βρεφικής ηλικίας με ταυτόχρονα σημαντικές αλλαγές στη σωματική διάπλαση. Η διαδικασία της γοναδικής ωρίμανσης συνοδεύεται από την ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου. Στο τέλος της περιόδου αυτής συμπληρώνεται η αύξηση του σκελετού και η ανάπτυξη των οργάνων. Σ’ αυτό το στάδιο κυριαρχούν η σεξουαλική αφύπνιση και αλλαγές σε διανοητικό και ηθικό επίπεδο. Η τάση αυτονομίας από την οικογένεια και η συναναστροφή με συνομίληκους, η είσοδος σε ομάδες και η ανάγκη για δημοτικότητα κατέχουν σημαντική θέση στα ενδιαφέροντα του ατόμου.

Πριν από το 8ο-9ο έτος ζωής ο άξονας υποθάλαμος- υπόφυση- γονάδες βρίσκεται σε   κατάσταση ηρεμίας. Η καταστολή του άξονα οφείλεται σε ανασταλτικές νευρωνικές οδούς καθώς και στην αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση που ασκούν τα ελάχιστα ποσά των κυκλοφορούντων στεροειδών του φύλου. Στο προεφηβικό στάδιο φαίνεται πως ο γοναδοστάτης (ο υποθαλαμικός μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για την έκκριση των γοναδοτροφινών) έχει μεγάλη ευαισθησία στην επίδραση των γεννητικών ορμονών. Πριν από την εμφάνιση των πρώτων κλινικών σημείων της εφηβείας (1-3 χρόνια) παρατηρείται αύξηση της έκκρισης της LH κατά τον ύπνο. Η έκκριση αυτή, που γίνεται κατά ώσεις, αντιπροσωπεύει πιθανώς ενδογενή επεισοδιακή έκκριση του παράγοντα GnRH από τον υποθάλαμο. Όσο χρονικά πλησιάζει η εφηβεία οι ώσεις της LH αυξάνουν σε ένταση και συχνότητα με σκοπό αφ’ ενός τη διόγκωση και ωρίμανση των γονάδων και αφ’ ετέρου την έκκριση των στεροειδών ( Τεστοστερόνης, Οιστραδιόλης) του φύλου. Οι γοναδοτροφίνες είναι υπεύθυνες για τη διαμόρφωση και ωρίμανση των γονάδων και στα δύο φύλα. Η LH διεγείρει τα κύτταρα του Leyding στους όρχεις για την παραγωγή τεστοστερόνης και τις ωοθήκες για την παραγωγή οιστρογόνων και ανδρογόνων. Η FSH είναι υπεύθυνη για τη σπερματογένεση με τη δράση της στα κύτταρα Sertoli. Στα θήλεα έχει διπλή δράση στις ωοθήκες όπου συμμετέχει στην ωρίμανση των ωοθυλακίων και στην παραγωγή οιστρογόνων. Όταν η υπόφυση και ο υποθάλαμος αποκτήσουν ευαισθησία στη θετική παλίνδρομη διέγερση της οιστραδιόλης, παρατηρείται η εκκριτική αιχμή της  LH και αρχίζουν οι ωορρηκτικοί κύκλοι και η έμμηνος ρύση. Οι ωορρηκτικοί κύκλοι συνοδεύονται και από την έκκριση προγεστερόνης από το ωχρό σωμάτιο. Η έκκριση των ανδρογόνων από τους όρχεις στα αγόρια και των οιστρογόνων από τις ωοθήκες στα κορίτσια είναι οι αιτίες των φυσικών αλλαγών που παρατηρούνται  κατά την εφηβεία (8).

Κλινικά χαρακτηριστικά

Η έναρξη της εφηβείας σηματοδοτείται από την εμφάνιση των δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου. Η ηλικία έναρξης σχετίζεται περισσότερο με την οστική ηλικία και λιγότερο με τη χρονολογική. Στα κορίτσια το πρώτο κλινικό σημείο είναι η  εμφάνιση του στήθους (θηλαρχή), παρουσιάζεται φυσιολογικά μετά τα 8 χρόνια ζωής και ακολουθείται ή προηγείται από την εμφάνιση τρίχωσης στο εφήβαιο (αδρεναρχή) και στις μασχάλες. Η περίοδος από την έναρξη ανάπτυξης στήθους (στάδιο Τ2) μέχρι την εμμηναρχή διαρκεί κατά μέσο όρο 2,4 χρόνια (+/- 1,1). Στα αγόρια τα πρώτα κλινικά σημεία εισόδου στην εφηβεία εμφανίζονται μετά το 9ο έτος και είναι η αύξηση του όγκου των όρχεων (>3mL) καθώς και η λέπτυνση του οσχέου. Ακολουθεί η ολοκλήρωση της ανάπτυξης της τρίχωσης του εφηβαίου και των μασχαλών. Στους επόμενους μήνες θα παρατηρηθεί η ανάπτυξη του μυικού συστήματος, η αύξηση της τρίχωσης στα άκρα και στον κορμό και η αλλαγή στη φωνή. Το διάστημα από την έναρξη της εφηβείας (όγκος όρχεων σταδίου Τ2) μέχρι την επίτευξη όγκου όρχεων ενήλικα διαρκεί 3,2 χρόνια (+/- 1,8). Η ακριβής σταδιοποίηση κατά Tanner (πίνακες 1 και 2) αποτελεί απαραίτητο εργαλείο για την εκτίμηση της έναρξης και της εξέλιξης της εφηβείας. Ένα ποσοστό 50% των φυσιολογικών αγοριών και κοριτσιών συμπληρώνουν όλα τα στάδια της εφηβείας σε διάστημα 3 ετών και το 97% μέσα σε 5 χρόνια από την έναρξή της (9)(10). Περαιτέρω διερεύνηση ενδείκνυται όταν περάσουν περισσότερα από 5 χρόνια από την έναρξη μέχρι τη συμπλήρωση της εφηβείας.

Το εφηβικό άλμα αύξησης (pubertal growth spurt) είναι η μεγάλη επιτάχυνση του ετήσιου ρυθμού αύξησης που παρατηρείται κατά την εφηβεία και που συνοδεύεται με άνοδο των δεικτών οστικού ανασχηματισμού. Πριν από την εμφάνιση του άλματος η ταχύτητα αύξησης φτάνει στο ναδίρ. Το εφηβικό άλμα αύξησης χαρακτηρίζεται από εκτίναξη της ταχύτητας αύξησης στο μέγιστο βαθμό από την περίοδο της πρώτης βρεφικής ηλικίας (σχήμα 5). Στα κορίτσια το εφηβικό άλμα αύξησης παρατηρείται στα στάδια Τ2- Τ3 (μέση ηλικία 11,5 έτη) ενώ στα  αγόρια αργότερα, στα στάδια Τ3-Τ4 (μέση ηλικία 13,5 έτη). Η καθυστέρηση της εμφάνισης του άλματος κατά 2 χρόνια στα αγόρια σε συνδυασμό με το μεγαλύτερο κέρδος που έχουν αυτά κατά το άλμα καθορίζουν τη διαφορά που υπάρχει ανάμεσα στα δύο φύλα στο τελικό ανάστημα (13cm κατά μέσο όρο). Μετά την εμφάνιση του άλματος παρατηρείται σταδιακή μείωση της ταχύτητας αύξησης, σύγκλειση των επιφύσεων και ολοκλήρωση της ωρίμανσης του σκελετού, όπου και σηματοδοτείται το τέλος της ήβης. Το ολικό κέρδος σε εκατοστά από την έναρξη του άλματος αύξησης μέχρι την σύγκλειση των επιφύσεων είναι  31 cm (κατά μέσο όρο).

Νευρο-ορμονική ρύθμιση της εφηβείας

Το εναρκτήριο σήμα της εφηβείας στη βιολογία του ανθρώπου παραμένει ακόμα μυστήριο. Το κλειδί στη διαδικασία αυτή είναι η ωρίμανση και η λειτουργία των νευρώνων που ρυθμίζουν την έκκριση της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροφινών (GnRH). Η GnRH είναι ένα δεκαπεπτίδιο που παράγεται στους υποθαλαμικούς νευρώνες. Απελευθερώνεται κατά ώσεις στο πυλαίο σύστημα της υπόφυσης για να προκαλέσει την έκκριση των γοναδοτροφινών, οι οποίες  στη συνέχεια θα διεγείρουν τη λειτουργία των γονάδων για την ωρίμανσή τους και τη σύνθεση των στεροειδών του φύλου. Η παλμική απελευθέρωση της GnRH παρατηρείται αρχικά κατά την όψιμη εμβρυική και την πρώτη βρεφική περίοδο (mini puberty) για να ακολουθήσει η ηρεμία (quiescence) της στα επόμενα χρόνια . Η επανενεργοποίησή της αργότερα θα δώσει το σήμα για την έναρξη της εφηβείας και την ωρίμανση του αναπαραγωγικού συστήματος.  Η κατά ώσεις απελευθέρωσή της ρυθμίζεται από ευοδωτικά (glutamate, kisspeptin) και ανασταλτικά( GABA, οπιοειδή πεπτίδια) σήματα, τα οποία δίνονται από νευρο-ορμόνες και νευροδιαβιβαστές που δρουν στο επίπεδο του υποθαλάμου.  Το σήμα για την επαναδραστηριοποίηση της GnRH παραμένει άγνωστο. Ωστόσο, κατά την περίοδο αυτή παρατηρείται αύξηση των ευοδωτικών και ελάττωση των ανασταλτικών σημάτων στο δίκτυο νευρώνων του υποθαλάμου που παράγουν την GnRH. Ακόμα, τα νευρογλοιακά κύτταρα παράγουν μοριακά σήματα που μεταδίδονται από κύτταρο σε κύτταρο και προάγουν την απελευθέρωση της ορμόνης, τα οποία φαίνεται να έχουν ουσιώδη ρόλο στο σωστό χρόνο έναρξης της εφηβείας όπως απεικονίζεται στο σχήμα 6 (11).

Πρόσφατες μελέτες έδειξαν πως το νευροπεπτίδιο kisspeptin και ο υποδοχέας του (GPR54) κατέχουν σημαντική θέση στην αλληλουχία του εναρκτήριου σήματος. Το kisspeptin είναι ένα νευροπεπτίδιο που αποτελείται από 54 αμινοξέα και κωδικοποιείται από το γονίδιο kiss1. Το πεπτίδιο ασκεί τη δράση του συνδεόμενο με τον υποδοχέα GPR54 ( G-protein coupled receptor 54). ο υποδοχέας αυτός εκφράζεται σε πολύ ψηλά επίπεδα στον υποθάλαμο, στο μεσεγκέφαλο, στον ιππόκαμπο, στην υπόφυση και στον πλακούντα. Υψηλά επίπεδα kiss1 mRNA εμφανίζονται στον πλακούντα, στους όρχεις και στις ωοθήκες και στον εγκέφαλο. Εντοπίζονται ειδικότερα στον υποθάλαμο και κυρίως στους νευρώνες όπου παράγεται η GnRH. Ενδείξεις που υποδηλώνουν τον ζωτικής σημασίας ρόλο του συστήματος GPR54/ kisspeptin στην έναρξη της εφηβείας αποτελούν ο εντοπισμός kiss1 mRNA και GPR54 στον υποθάλαμο και ειδικότερα η παρουσία τους στο δίκτυο νευρώνων παραγωγής της GnRH, η μεγάλη αύξηση των επιπέδων τους στις περιοχές αυτές κατά την έναρξη της εφηβείας καθώς και το γεγονός πως μεταλλάξεις στον GPR54 οδηγούν σε υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό. Είναι όμως το πρωταρχικό σήμα; Παραμένει επίσης αδιευκρίνιστος ο μηχανισμός με τον οποίο το νευροπεπτίδιο ασκεί τη δράση του, καθώς και ο ρόλος του σε άλλες νευροενδοκρινικές διεργασίες και στον πλακούντα. Ενδείξεις υπάρχουν για τοπική δράση του kisspeptin στους όρχεις και στη ρύθμιση της ωορρηξίας. Παρότι η εξερεύνηση αυτής της αλληλουχίας των διεργασιών είναι ακόμη σε αρχικό στάδιο, φαίνεται ότι ο συντονισμός του ρυθμιστικού δικτύου νευρώνων της GnRH και κατ’ επέκταση η έναρξη της εφηβείας καθορίζονται από τη συμμετοχή πολλών γονιδίων (11, 12, 13, 14).

Η λεπτίνη είναι ένα πεπτίδιο που παράγεται από το λιπώδη ιστό και ασκεί τη δράση του στον υποθάλαμο στέλνοντας ανορεξιογόνα σήματα για μειωμένη λήψη φαγητού, βελτιώνοντας εμμέσως το μεταβολικό προφίλ. Πρόσφατες μελέτες ορίζουν τη λεπτίνη ως ένα σημαντικό παράγοντα για την έναρξη της εφηβείας και την έκκριση των γοναδοτροφινών. Διεγείρει την έκφραση του kiss1 mRNA στον υποθάλαμο. Η δράση της στον άξονα υποθάλαμος- υπόφυση είναι πιθανόν να γίνεται με τη μεσολάβηση του συστήματος GPR54/ kisspeptin. Τα επίπεδα λεπτίνης αυξάνονται κατά την εφηβεία στα κορίτσια (όχι στα αγόρια). Αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι η άνοδος αυτή δεν αποτελεί το σήμα για την έναρξη της εφηβείας, είναι πιθανόν παχύσαρκα κορίτσια με αυξημένα επίπεδα λεπτίνης να εισέλθουν στην εφηβεία και να έχουν έμμηνο ρύση σε νεότερη ηλικία. Η συσχέτιση μεταξύ λεπτίνης και αναπαραγωγικού συστήματος έχει νόημα στην εξέλιξη του είδους: εξασφαλίζεται ότι εγκυμοσύνη θα συμβεί μόνο εάν υπάρχουν επαρκή αποθέματα ενέργειας που θα διατηρήσουν τη βιωσιμότητα του εμβρύου (15, 16, 17).

Η Γκρελίνη είναι ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται από τα κύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου. Τα επίπεδα της στο αίμα ανεβαίνουν πριν από τα γεύματα και μειώνονται μετά από αυτά, ανάλογα με το βαθμό της πείνας. Είναι γνωστή η συμμετοχή της στην ενεργειακή ισορροπία, διεγείροντας την πρόσληψη τροφής μέσω ενεργοποίησης των  NPY/AGRP νευρώνων στον υποθάλαμο. Ωστόσο,  η έκφραση της ορμόνης και των υποδοχέων της σε διάφορα μέρη της περιφέρειας του οργανισμού όπως το πάγκρεας, ο φλοιός των επινεφριδίων και οι γονάδες, υποδηλώνει ότι η γκρελίνη έχει πιθανώς και άλλες δράσεις. Η έκφραση του πεπτιδίου και των υποδοχέων της στις ωοθήκες και στους όρχεις σχετίζεται με τη συμμετοχή της γκρελίνης στην αναπαραγωγική διαδικασία. Υπάρχουν ενδείξεις πως είναι παράγοντας ρύθμισης της έκκρισης των γοναδοτροπινών, μειώνοντας κυρίως τη συχνότητα των ώσεων της LH και πως συμμετέχει στον καθορισμό της ηλικίας έναρξης της εφηβείας. Επιπλέον, η αλληλεπίδρασή της με τα στεροειδή του φύλου παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον, καθώς τα ανδρογόνα φαίνεται να είναι ανεξάρτητοι ρυθμιστές της έκκρισής της. Δεδομένου ότι η γκρελίνη είναι ένας από τους συντελεστές στον έλεγχο της μεταβολικής λειτουργίας, είναι πιθανό το πεπτίδιο αυτό μαζί με τα στεροειδή του φύλου να ασκούν προστατευτική δράση στην εξέλιξη, αντίστοιχη με αυτή της λεπτίνης: Η άνοδος των επιπέδων γκρελίνης σε καταστάσεις αρνητικού ισοζυγίου ενέργειας αποτρέπει την είσοδο στην εφηβεία και την προαγωγή της αναπαραγωγικής λειτουργίας (18).

Η ηλικία έναρξης της εφηβείας και η ηλικία εμμηναρχής είναι σήμερα μικρότερη απ’ ότι σε προηγούμενες περιόδους του ανθρώπου. Η είσοδος στην εφηβεία νωρίτερα φαίνεται να σχετίζεται με γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η καλύτερη διατροφή και η βελτίωση της ποιότητας υγείας στις μέρες μας είναι πιθανώς τα βασικά αίτια. Η παχυσαρκία σχετίζεται με ταχύτερη σκελετική ωρίμανση και αυξημένα επίπεδα λεπτίνης στο αίμα. Είναι λογική η υπόθεση πως η αυξανόμενη επίπτωση της παχυσαρκίας σήμερα σχετίζεται με την ελάττωση της ηλικίας εμμηναρχής. Τα οιστρογόνα στη διατροφή, οι ενδοκρινικοί διαταρράκτες, η αυξημένη επιβίωση νεογνών με υπολειπόμενη ενδομήτρια αύξηση (IUGR), η μετανάστευση από αναπτυσσόμενες σε ανεπτυγμένες χώρες και το στρεσσογόνο περιβάλλον της καθημερινότητας πιθανώς συμμετέχουν στην τάση μετάβασης της έναρξης της εφηβείας σε μικρότερη ηλικία (17,19, 20).

Η εφηβεία αποτελεί μια από τις πιο καθοριστικές περιόδους στη ζωή του ατόμου. Η διέλευση από την παιδική ηλικία στην ενηλικίωση και οι δραματικές αλλαγές που τη συνοδεύουν περνούν από πολλά στάδια σωματικής και ψυχοκοινωνικής ωρίμανσης. Η διερεύνηση της καινούργιας εμφάνισης και η επικέντρωση στα εξωτερικά χαρακτηριστικά στα πρώτα στάδια δίνουν τη θέση τους αργότερα στην ενδοσκόπηση και στην κριτική ικανότητα. Ο έφηβος περνά μέσα από μπερδεμένα χρόνια, με συγκεχυμένα όρια, με την αμφισβήτηση των ηθικών συμβατικοτήτων και τα εφηβικά παιγνίδια που εύκολα γίνονται εφηβικές αγριότητες. Στο τέλος της περιόδου αυτής το άτομο έχει προσαρμοστεί με την εξωτερική του εμφάνιση, διατηρεί ισορροπημένες φιλικές σχέσεις, σταθερή σεξουαλική ταυτότητα και ονειροβατεί στον επικείμενο του ρόλο που προβάλλει στην κοινωνία σε λίγα χρόνια. Δεν είναι ένα απλό ταξίδι αναψυχής αλλά μια περιπέτεια γεμάτη γνώσεις στις θάλασσες που δεν γνώρισε ακόμα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Clayton P, Gill MS. Normal growth and its endocrine control. In Brook (ed) Clinical Pediatric Endocrinology. London 2005:95 -114

Θεοδώρου ΣΔ. Βασικές γνώσεις. Στο βιβλίο Θεοδώρου ΣΔ : Κακώσεις οστών και αρθρώσεων των παιδιών. Αθήνα 1996; σελ. 17-23

Davidson D, Blanc A et al. Fibroblast Growth Factor (FGF) 18 Signals through FGF Receptor 3 to Promote Chondrogenesis. Journal of Biological Chemistry 2005; 280:20509-20515.

Chagin AS, Savendahl L. Estrogens and Growth: Review. Pediatric Endocrinology Reviews. 2007;4:329-334

Nilsson O, Marino R et al. Endocrine Regulation of the Growth plate.  Hormone Research 2005; 64:157-165.

Smith EP, Boyd J et al. Estrogen Resistance Caused by a Mutation in the Estrogen – Receptor Gene in a man. N Engl J Med 1994 ; 331: 1056 – 61

Barnard JC, Williams AJ et al. Thyroid Hormones Regulate Fibroblast Growth Factor Receptor Signaling during Chondrogenesis. Endocrinology 2005;146:5568-5580

Toumba Μ, Stanhope R.How can a child with premature sexual maturation be evaluated? J Pediatr Endocrinol Metabol 2007; 20: (S2), 273-279.

Marshall WA & Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969; 44:291-303.

Marshall WA & Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970; 45:13-23.

Ojega S, Lomniczi A. Minireview: The Neuroendocrine Regulation of Puberty: Is the Time Ripe for a Systems Biology Approach? Endocrinology 2006;147(3):1166-1174

Kuohung W, Kaiser U. GPR54 and Kiss-1: Role in the regulation of puberty and reproduction. Rev Endocr Metab Diisord 2006;7:257-263

Han SK, Gottsch M. Activation of GnRH Neurons by Kisspeptin as a Neuroendocrine Switch for the Onset of Puberty. J Neuroscience 2005;25:11349-11356

Teles MG, Bianco S. A GPR54-Activating Mutation in a patient with Central Precocious Puberty. N Engl J Med 2008; 358:709-715

Bluher S, Mantzoros C. Leptin in Reproduction. Curr  Opin  Endocrinol Diabetes Obes 2007; 14:458-464

Barash IA, Cheung CC. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system. Endocrinology 1996;137:3144-3147

Biro F, Khoury P. Influence of obesity in the timing of puberty. Inter J Androl 2006;29:272-277

Skordis N.  The Rise of Insulin and the Fall of Ghrelin.  J Pediatr Endocrinol Metab 2007; 20:1081-1083

Kaplowitz P. Pubertal development in girls: secular trends. C O Obstet Gynecol 2006;18:487-491

Himes J. Examine the evidence for recent secular changes in the timing of puberty in US children in light of increases in the prevalence of obesity. Molec and Cell Endocrinol 2006;254-255:13-21