Συγγενής Υποθυρεοειδισμός

 

Επιδημιολογία- αίτια

Η συχνότητα της νόσου ανέρχεται στα 1:3000 -1:4000 νεογέννητα παγκοσμίως. Σπανιότερα παρατηρείται στην Ιαπωνία (1:5500) και στους Αφροαμερικανούς  (<1:10000). Στην Κύπρο η επίπτωση του ΣΥ στην δεκαετία 1990-2000 βρέθηκε να είναι  υψηλή (1:1800) με διπλάσια συχνότητα στα θήλεα σε σχέση με τα άρρενα νεογέννητα(2).

Μέχρι σήμερα ο ΣΥ θεωρείται σποραδική νόσος. Αντίθετα  προς τις περιοχές με έλλειψη ιωδίου όπου ο ενδημικός ΣΥ συνεχίζει να αποτελεί μεγάλο πρόβλημα υγείας, η πλειονότητα των περιπτώσεων ΣΥ στη Βόρειο Αμερική, Ευρώπη και Ασία αφορά τη δυσγενεσία του θυρεοειδούς ( 80-85%). Η θυρεοειδική δυσγενεσία μπορεί να είναι αποτέλεσμα πλήρους απουσίας θυρεοειδικού ιστού (απλασία) ή μερικής (υποπλασία). Η τελευταία συχνά συνοδεύεται από έκτοπη θέση του υποπλαστικού αδένα (συνήθως γλωσσικός, υπογλώσσιος, υποϋοειδής).  Εγγενή λάθη στη θυρεοειδική ορμονογένεση ευθύνονται για το 10-15% των περιπτώσεων ΣΥ (1: 30 000 νεογέννητα). Αφορούν : αδυναμία συγκέντρωσης του ιωδίου, ανώμαλη οργανοποίηση  του  ιωδίου λόγω ελλειμμάτων στο σύστημα παραγωγής H2O2 ή στη θυρεοειδική υπεροξειδάση,  ελλιπή σύνθεση και μεταφορά θυρεοσφαιρίνης και ανωμαλίες στη δράση της δεϊωδινάσης της τυροσίνης .

Οι διαταραχές αυτές κληρονομούνται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Υποθυρεοειδισμός από ανεπάρκεια της TSH είναι μια σπάνια μορφή που επηρεάζει <1:50 000 νεογέννητα. Συνδυάζεται με διαμαρτίες περί τη διάπλαση της υπόφυσης ή του υποθαλάμου και σχετίζεται με δυσμορφίες της μέσης γραμμής του προσώπου και του  εγκεφάλου.

Ο νεογνικός υποθυρεοειδισμός  είναι μερικές φορές παροδικός. Μπορεί να προκληθεί από υπερβολική έκθεση του νεογνού (ή της μητέρας του )  στο ιώδιο, τη λήψη αντιθυρεοειδικών φαρμάκων από τη μητέρα κατά την εγκυμοσύνη και από πλακουντιακή μεταφορά μητρικών αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων. Συχνή είναι η εμφάνιση παροδικού υποθυρεοειδισμού στα πρόωρα νεογνά. Καταστολή της απελευθέρωσης TSH μπορει να προκληθεί από φάρμακα όπως η κορτιζόλη και η ντοπαμίνη.

Παραγωγή ορμονών του θυρεοειδούς και επίδρασή τους στην οντογένεση

Η Τ4 ανιχνεύεται στον ορό του εμβρύου από την 7η εβδομάδα της κύησης, πολύ πριν ο εμβρυικός θυρεοειδής αρχίσει να παράγει τις δικές του ορμόνες(3). Η συγκέντρωση της είναι περίπου το 1/3 της μητρικής. Στο στάδιο αυτό υποδοχείς των ορμονών του θυρεοειδούς εντοπίζονται στον εγκεφαλικό φλοιό(4). Παρόλο που ο υποθάλαμος και η υπόφυση ξεκινούν να συνθέτουν ορμόνες γύρω στη 12η εβδομάδα κύησης, σημαντική παραγωγή επιτυγχάνεται μετά την 20η εβδομάδα. Στο πρώτο μισό της κύησης η παροχή επαρκούς Τ4 από τη μητέρα στο έμβρυο είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη του ανθρώπινου εγκεφάλου, όπως φαίνεται στο σχήμα1.

Εκτεταμένες έρευνες, κυρίως σε πειραματόζωα, έχουν δείξει πως η δράση των ορμονών του θυρεοειδούς είναι ουσιώδης για τη  φυσιολογική ανάπτυξη του εγκεφάλου(5-7). Μια ποικιλία βασικών νευρολογικών διεργασιών, όπως είναι η δημιουργία των νευρώνων και η μετανάστευση τους, ο σχηματισμός των αξόνων και των δενδριτών, η δημιουργία συνάψεων και η μυελίνωση των  νευρικών ινών απαιτούν την παρουσία Τ4. Η δράση αυτή γίνεται μέσω της ρύθμισης της έκφρασης ειδικών γονιδίων στον εγκέφαλο, τα προϊόντα των οποίων ενεργοποιούν τις διαδικασίες αυτές. Υπάρχουν τεσσάρων ειδών υποδοχείς των ορμονών του θυρεοειδούς στον εγκέφαλο: δύο με β-υποομάδα (οι οποίοι ενεργοποιούν τα γονίδια) και δύο με α-υποομάδα (οι οποίοι απενεργοποιούν τα γονίδια).  Εκτός από το ρόλο  τους στη δομική ανάπτυξη του εγκεφάλου, οι ορμόνες του θυρεοειδούς κατέχουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και ρύθμιση της διαβίβασης των νευρικών ώσεων.

Η Τ4 και η Τ3 αυξάνονται προοδευτικά στον ορό του εμβρύου ώστε στο τέλος της κύησης η συγκέντρωση της Τ4 φθάνει τα 11,5 μg/dL και της Τ3 τα 50 ng/dL .Η συγκέντρωση της TSH έχει αντίστροφη πορεία, με κορύφωση την 20η – 24η εβδομάδα κύησης (~15mU/L) και σταδιακή μείωση μέχρι το επίπεδο των 10mU/L στο τέλος της κύησης  (σχήμα 2).

Κατά τη γέννηση στο τελειόμηνο νεογνό παρατηρείται μεγάλη αύξηση της

TSH (60-70mU/L) τα πρώτα 30 λεπτά. Προκαλείται έτσι διέγερση του θυρεοειδούς με αποτέλεσμα την άνοδο των Τ4, Τ3 στο πρώτο 24ωρο της ζωής. Τις επόμενες ημέρες η συγκέντρωση της TSH μειώνεται βαθμιαίως .

Κατά τη διάρκεια της βρεφικής και παιδικής ηλικίας παρατηρείται αργή και προοδευτική μείωση στις συγκεντρώσεις των Τ4 , Τ3, TSH στον ορό.

Κατά την εμβρυική ζωή οι ορμόνες του θυρεοειδούς του εμβρύου  επηρεάζουν την ωρίμανση του εγκεφάλου (από την 28η εβδομάδα κύησης) και των οστών (από την 35η εβδομάδα κύησης). Μετά τη γέννηση η δράση των ορμονών του  θυρεοειδούς επεκτείνεται στη γραμμική αύξηση , τη θερμογένεση, τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου, την ηπατική ωρίμανση και σε άλλα όργανα και ιστούς (σχήμα 3).

Εάν αναπτυχθεί εμβρυικός υποθυρεοειδισμός, επιπτώσεις θα παρουσιαστούν σε συγκεκριμένα οργανικά συστήματα όπως στο ΚΝΣ και στο σκελετό. Ωστόσο, τα περισσότερα νεογνά με ΣΥ φαίνονται φυσιολογικά κατά τη γέννηση. Παρόλο που η ανάπτυξη του ΚΝΣ εξαρτάται κατά πολύ από την Τ4 του εμβρύου, η έναρξη χορήγησης θεραπείας υποκατάστασης οδηγεί σε φυσιολογική ανάπτυξη του ΚΝΣ σχεδόν σε όλα τα βρέφη. Νεότερα δεδομένα καταδεικνύουν ότι το υποθυρεοειδικό έμβρυο προστατεύεται από τις μητρικές θυρεοειδικές ορμόνες με πλακουντιακή μεταφορά. Στις περιπτώσεις μητρικού υποθυρεοειδισμού, κυρίως κατά το 2ο–3ο τρίμηνο της κύησης , παρατηρούνται στο υποθυρεοειδικό βρέφος πυραμιδικές και εξωπυραμιδικές διαταραχές μη αναστρέψιμες μετά την έναρξη αγωγής (1).

Κλινική εικόνα

Η  υποθυρεοειδική  νόσος δεν είναι συνήθως έκδηλη κατά τη γέννηση  και τα κλινικά σημεία του υποθυρεοειδισμού είναι δύσκολο να εκτιμηθούν στη  νεογνική περίοδο. Πριν από την εφαρμογή του μαζικού προληπτικού ελέγχου  η διάγνωση του ΣΥ στο νεογνό ήταν σπάνια. Πολλά από τα κλασσικά  χαρακτηριστικά, ακόμα και όταν είναι παρόντα, δεν είναι έντονα και  αναπτύσσονται με την πάροδο του χρόνου (εικόνες 1,2).

Τα νεογνά με ΣΥ έχουν κανονικό μέγεθος κατά τη γέννηση και το βάρος  γέννησης μπορεί να είναι αυξημένο. Μη ειδικά σημεία μπορούν να εγείρουν υποψίες στον κλινικό, όπως η παράταση της κύησης >42 εβδομάδες, ο παρατεινόμενος ίκτερος από μη συζευγμένη χολερυθρίνη, απροθυμία στο  θηλασμό, κρίσεις πνιγμονής. Μπορεί να παρατηρηθεί ομφαλοκήλη που  συνοδεύεται από επίμονη δυσκοιλιότητα και διάταση της κοιλιάς .

Η γλώσσα είναι μακριά και παχιά και προβάλλει από το ανοιχτό στόμα. Η αναπνευστική δυσχέρεια σε νεογνό με βάρος γέννησης >2,5kg εγείρει  υποψίες για ΣΥ. Η αναπνοή μπορεί να είναι θορυβώδης και να υπάρχει  ρινική απόφραξη.

Το νεογνό μπορεί να είναι υποτονικό, νωθρό, ληθαργικό, να κοιμάται  συνεχώς,  οι κραυγές του να είναι σπάνιες και το κλάμα του βραχνό και κοφτό.

Η πρόσθια πηγή είναι μεγάλη και η οπίσθια μεγαλύτερη από 0,5cm (φυσιολογικά μόνο στο 3% των νεογέννητων).Το δέρμα μπορεί να είναι ψυχρό. Συχνά παρουσιάζονται  αγγειοκινητικές διαταραχές,  οίδημα προσώπου και κυρίως των βλεφάρων, καθώς και  οίδημα των γεννητικών οργάνων. Ψηλαφητός θυρεοειδής αδένας παρατηρείται όταν ο ΣΥ οφείλεται σε διαταραχές της ορμονογένεσης ή της δράσης των θυρεοειδικών ορμονών στην περιφέρεια, καθώς και σε κάποιες μορφές παροδικού ΣΥ.

Η έκταση και ο βαθμός των κλινικών ευρημάτων εξαρτάται από την αιτία, τη σοβαρότητα και τη διάρκεια του υποθυρεοειδισμού. Νεογνά στα οποία υπήρχε σοβαρός υποθυρεοειδισμός κατά τη διάρκεια της κύησης, με  αγενεσία θυρεοειδούς ή με πλήρη αποκλεισμό της θυρεοειδικής ορμονογένεσης έχουν πιο έντονη συμπτωματολογία από αυτά με έκτοπο θυρεοειδή.

Εάν η διάγνωση δεν γίνει νωρίς και το βρέφος δεν λάβει θεραπεία υποκατάστασης, οι συνέπειες είναι καταστροφικές. Με την πάροδο  των μηνών παρατηρείται σημαντική επιβράδυνση στη σωματική ανάπτυξη  και στη ψυχοκινητική εξέλιξη του βρέφους

Το βρέφος υπολείπεται σε κατά μήκος αύξηση. Τα άκρα είναι βραχέα και οι παλάμες πλατιές με κοντά δάκτυλα.  Δεν εμφανίζει σύγκλειση των πηγών. Η οδοντοφυία καθυστερεί. Παρατηρείται υπερτελορισμός, στενές βλεφαρικές σχισμές, πλατιά μύτη. Στον τράχηλο και στους υπερκλείδιους βόθρους εναποτίθεται λίπος .Το τριχωτό της κεφαλής προσφύεται χαμηλά στη μετωπιαία χώρα, οι τρίχες είναι αραιές και εύθρυπτες. Το δέρμα μπορεί να είναι ψυχρό, ξηρό, διάστικτο, με απολέπιση και μειωμένη εφίδρωση. Ο ιατρός μπορεί να διαπιστώσει βραδυκαρδία ή καρδιακά φυσήματα. Στο πάσχον βρέφος ο ΣΥ μπορεί να εκδηλωθει και με αναιμία ανθεκτική στην αγωγή.

Η επιβράδυνση των σταδίων ψυχοκινητικής εξέλιξης του βρέφους λαμβάνει ιδιαίτερη έξαρση. Το βρέφος δε χαμογελάει, είναι απαθές προς το  περιβάλλον, καθυστερεί να στηρίξει το κεφάλι, να καθίσει, να σταθεί. Υπολείπεται στην εκμάθηση της ομιλίας. Με την πάροδο του χρόνου ο  βαθμός της ψυχοκινητικής καθυστέρησης αυξάνεται.

Διάγνωση(8,9)

Από την εφαρμογή του πρώτου δοκιμαστικού προγράμματος μαζικού προληπτικού ελέγχου νεογνών για τη διάγνωση του ΣΥ στο Quebec το 1972, το ανιχνευτικό πρόγραμμα έχει πλέον εφαρμογή σε όλα τα κράτη του ανεπτυγμένου κόσμου.

Ο ΣΥ περιλαμβάνει όλα τα χαρακτηριστικά μιας νόσου για την οποία πρέπει να γίνεται μαζικός προληπτικός έλεγχος :

-είναι συχνό νόσημα

-η διάγνωση πρέπει να γίνει τις πρώτες ημέρες της ζωής για να

προληφθεί  η διανοητική καθυστέρηση.

-σ’αυτή την ηλικία (νεογνική περίοδος) η κλινική διάγνωση είναι δύσκολη

-ευαίσθητο, ειδικό ανιχνευτικό πρόγραμμα

-απλή, φθηνή, αποτελεσματική θεραπεία

-υψηλός λόγος όφελος:κόστος

Μέθοδοι Ανιχνευτικών προγραμμάτων

Μέτρηση της T4  και της TSH σε δείγμα αίματος που συλλέγεται τη 2η- 6η ημέρα της ζωής σε διηθητικό χαρτί.

Α – προσδιορισμός   T4

Μέτρηση αρχικώς της T4.

Εάν είναι χαμηλή   < 9μg/dL , τότε μετράται η TSH από το ίδιο

δείγμα  αίματος .

Η  μέθοδος αυτή χρησιμοποιείται κυρίως στις ΗΠΑ.

Β – προσδιορισμός  TSH

Μέτρηση αρχικώς της TSH .

Εάν είναι υψηλή    >20mU/L ,  τότε μετράται η T4 από το ίδιο

δείγμα  αίματος .

Η μέθοδος αυτή χρησιμοποιείται σε Ευρώπη, Ιαπωνία .

Γ –  προσδιορισμός Τ4, TSH, TBG

Ταυτόχρονη μέτρηση πραγματοποιείται τα τελευταία χρόνια από

Ολλανδούς ερευνητές. Πλεονεκτεί στην εντόπιση ΣΥ κεντρικής

αιτιολογίας.(10,11)

Το  δείγμα  αίματος  πρέπει να συλλέγεται μεταξύ της 2ης και 6ης ημέρας της ζωής. Εάν το νεογνό θα πάρει εξιτήριο πριν τις 48 ώρες, το δέιγμα αίματος πρέπει να συλλεγεί πριν φύγει από το μαιευτήριο.(Σ’αυτή την περίπτωση είναι αυξημένη η πιθανότητα ψευδώς θετικού αποτελέσματος – η TSH είναι φυσιολογικά υψηλή) .

Σε σοβαρά πάσχοντα νεογνά και στα πρόωρα η λήψη του δείγματος πρέπει να γίνεται επίσης πριν από την 7η ημέρα ζωής .

Προσοχή πρέπει να δίνεται στις μεταφορές από ένα νοσοκομείο σε άλλο και στις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας όπου η λήψη αίματος μπορεί να παραβλεφθεί λόγω πιο επειγόντων προβλημάτων.

Τα ακριβή αποτελέσματα του ανιχνευτικού προγράμματος εξαρτώνται από το καλής ποιότητας δείγμα αίματος και τα ανθρώπινα λάθη που που μπορεί να συμβούν  κατά τη διαδικασία. Ωστόσο, 5-10% των νεογνών με ΣΥ έχουν φυσιολογικές τιμές Τ4 και TSH  κατά τον έλεγχο, ακόμα και στην απουσία ανθρώπινων και τεχνικών λαθών.

Αξιολόγηση αποτελεσμάτων

Α – Φυσιολογικές  τιμές  T4 ,TSH

Τα περισσότερα κέντρα καθορίζουν ως φυσιολογικές τις τιμές όταν :

T4> 9 μg/dL(116 nmοl/L)   και    TSH  <20mU/L

Είναι γεγονός ότι ένα ποσοστό νεογνών με ΣΥ (5-10%) έχει φυσιολογικές τιμές κατά τον προληπτικό έλεγχο τις πρώτες ημέρες της ζωής. Σε αρκετά κέντρα (κυρίως στις ΗΠΑ) γίνεται επαναληπτικός έλεγχος μεταξύ της 2ης και της 6ης εβδομάδος της ζωής. Όταν υπάρχει κλινική υποψία ή όταν στην οικογένεια υπάρχει ιστορικό ΣΥ και κυρίως δυσορμονογένεσης  πρέπει να γίνεται επανέλεγχος στη διάρκεια της βρεφικής ηλικίας .

Β – Χαμηλή  T4  ,  Ψηλή  TSH

1. Όταν η T4 είναι χαμηλή και η TSH > 40mU/L το νεογνό θεωρείται ότι   πάσχει από ΣΥ μέχρι αποδείξεως του αντιθέτου. Πρέπει να παραπέμπεται αμέσως  για  εξέταση  από  ειδικούς  και  να  γίνεται  νέα  μέτρηση  για  επιβεβαίωση της διάγνωσης. Η αγωγή υποκατάστασης πρέπει να ξεκινά  αμέσως (πριν τα  αποτελέσματα  επιβεβαίωσης).

1. Όταν η T4 είναι χαμηλή και η TSH είναι μεταξύ 20-39mU/L τότε                                                                                                                                                                                                                                                           πρέπει να γίνεται επανέλεγχος. Σε τέτοια περίπτωση σε μεγάλο ποσοστό του δεύτερου ελέγχου θα βρεθούν φυσιολογικές τιμές T4 ,TSH. Τότε πρόκειται είτε για ψευδώς θετικά αποτελέσματα του πρώτου ελέγχου, είτε για παροδικό υποθυρεοειδισμό.

Γ – Χαμηλή  T4  , Φυσιολογική  TSH

Τα νεογνά με χαμηλή T4 και φυσιολογική τιμή TSH σπάνια έχουν θυρεοειδική ανεπάρκεια. Συχνά παρατηρείται στα πρόωρα και στα νοσούντα νεογνά ή σε περιπτώσεις διαταραχών των δεσμευτικών πρωτεϊνών των ορμονών του θυρεοειδούς. Η πλειονότητα των νεογνών είναι φυσιολογικά. Ο ιατρός είναι υπεύθυνος να αποφασίσει για τον έλεγχο που πρέπει να γίνει στη συνέχεια. Διάφορα προγράμματα εισηγούνται :

να μη γίνει καμιά περαιτέρω ενέργεια
μέτρηση της T4 μέχρι να γίνει φυσιολογική
νέα μέτρηση της T4 και της TSH μαζί με μέτρηση των T3 και TBG.
Υπάρχουν πλέον επαρκείς ενδείξεις ότι τα νεογνά με ΣΥ που έχουν κατά τη γέννηση χαμηλή T4 αλλά φυσιολογικές τιμές TSH θα αναπτύξουν τις επόμενες  εβδομάδες υψηλή TSH,  χαρακτηριστική του ΣΥ (καθυστερημένη άνοδος της TSH). Είναι σημαντικό λοιπόν να γίνεται επανάληψη του ελέγχου όταν η T4 είναι εμφανώς μειωμένη ή όταν υπάρχουν κλινικά σημεία ΣΥ.

Διερεύνηση

Τα νεογνά στα οποία διαπιστώνεται  χαμηλή T4  και ψηλή TSH θεωρείται ότι πάσχουν από  ΣΥ  μέχρι αποδείξεως του αντιθέτου.

Η  διερεύνηση  τους  περιλαμβάνει  τα  πιο  κάτω:

1- Άμεση αξιολόγηση και καθορισμός των καταλληλότερων χειρισμών από παιδοενδοκρινολόγο.

2- Λήψη πλήρους περιγεννητικού ιστορικού και λεπτομερής κλινική εξέταση.

3- Επιβεβαιωτικές μετρήσεις των T4 και TSH και σύγκριση των μετρήσεων  με τις αντίστοιχες για την ηλικία των νεογνών και την ηλικία κύησης φυσιολογικές  τιμές .

4- Σε περιπτώσεις υποψίας διαταραχών των δεσμευτικών πρωτεϊνών μπορούν να γίνουν μετρήσεις των TBG  και άλλων  δεσμευτικών πρωτεϊνών, της ελεύθερης T4   και  T3.

5- Σε περιπτώσεις αυτοάνοσης θυρεοειδικής νόσου της μητέρας μπορούν να γίνουν μετρήσεις αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων στο νεογνό και στη μητέρα.

6- Εκτίμηση οστικής ηλικίας .

Αντανακλά τη διάρκεια και τη σοβαρότητα του υποθυρεοειδισμού στη μήτρα και αποτελεί προγνωστικό παράγοντα. Γίνεται με ακτινογραφική απεικόνιση της άρθρωσης του γόνατος. Πρέπει να υπολογίζεται για πρώτη φορά πριν ή αμέσως μετά την έναρξη της αγωγής .

7- Ο σπινθηρογραφικός έλεγχος  με  Ι 123  ή  Tc99m έχει ένδειξη στα πάσχοντα  βρέφη με ΣΥ. Μπορεί να καθορίσει από νωρίς την αιτιολογία του ΣΥ ανάλογα με την πρόσληψη ή όχι του ραδιοϊσοτόπου από τον αδένα. Δίνει πληροφορίες για τη θέση, το μέγεθος, τη δεσμευτική ικανότητα του αδένα. Υπάρχουν πολλές αμφισβητήσεις  για το αν πρέπει να γίνεται νωρίς ή αν είναι πιο σωστό να μην εκτίθεται το βρέφος σε μεγάλες δόσεις ακτινοβολίας.

Η θεραπεία υποκατάστασης με θυροξίνη  επηρεάζει τα αποτελέσματα του σπινθηρογραφήματος. Η θεραπεία δεν πρέπει να αναβληθεί όταν το σπινθηρογράφημα αποφασιστεί ότι θα γίνει αργότερα. Θα γίνει μετά την ηλικία των 3 ετών, όταν η θεραπεία μπορεί να διακοπεί για λίγο.

8- Υπερηχογράφημα θυρεοειδούς

Επιβεβαιώνει την απλασία ή υποπλασία του θυρεοειδούς αδένα ή ανευρίσκει φυσιολογικών διαστάσεων αδένα.

Θεραπεία

Θεραπεία εκλογής είναι η θεραπεία υποκατάστασης με L-θυροξίνη. Η έναρξη πρέπει να γίνεται  αμέσως μετά τη διάγνωση του ΣΥ.

Η αρχική δόση είναι 10-15 μg/kg / ημερησίως. Νεογνά με πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις T4( < 5μg/dL) πρέπει να λαμβάνουν αρχικά τουλάχιστον 50 μg ημερησίως. Στη συνέχεια η δοσολογία προσαρμόζεται ανάλογα με τη κλινική εικόνα και τις συγκεντρώσεις των T4 και TSH στον ορό.

Στόχος της αγωγής είναι :

Διατήρηση ολικής T4 ορού και ελεύθερης T4 στο ανώτερο μισό των  φυσιολογικών  ορίων κατά τα πρώτα 3 χρόνια.
Αποφυγή υπερθυρεοειδισμού.
Διατήρηση TSH ορού στις φυσιολογικές τιμές  (συνήθως <10 mU/L).
Φυσιολογική αύξηση και εξέλιξη.

Παρακολούθηση

Έλεγχος των επιπέδων των T4  και TSH πρέπει να γίνεται:

2 εβδομάδες και 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής
κάθε 1-2 μήνες τον πρώτο χρόνο
κάθε 2-3 μήνες στην ηλικία 1-3 ετών
κάθε 3-12 μήνες μέχρι την ολοκλήρωση της αύξησης
σε πιο συχνά διαστήματα όταν παρατηρείται μη συμμόρφωση στην  αγωγή ή ανώμαλες τιμές στις μετρήσεις
2 εβδομάδες μετά από κάθε  αλλαγή στη δοσολογία της L-θυροξίνης

Τα επίπεδα της T4 αναμένεται να φθάσουν στα επιθυμητά επίπεδα σε 1-2 εβδομάδες και της TSH σε περίπου 4 εβδομάδες αγωγής . Εάν τα πιο πάνω δεν συμβούν πρέπει να γίνει έλεγχος της δοσολογίας, της μεθόδου χορήγησης και της συμμόρφωσης στην αγωγή.

Κατά τις επισκέψεις στο ιατρείο, εκτός από τις μετρήσεις των ορμονών, πρέπει να γίνεται λεπτομερής κλινική εξέταση και διαπίστωση του βαθμού της αύξησης  και της εξέλιξης του ασθενούς. Επιπλέον τα νεογνά με ΣΥ συχνά(10%) έχουν και άλλες συγγενείς ανωμαλίες (π.χ συγγενείς καρδιοπάθειες) οι οποίες πιθανόν να χρήζουν αντίστοιχης θεραπείας και παρακολούθησης .

Στους ασθενείς που δεν εντοπίστηκε οργανική αιτία για το ΣΥ και που ο παροδικός ΣΥ είναι πιθανός, μετά τα 3 χρόνια γίνεται δοκιμή διακοπής της αγωγής με L-θυροξίνη (όταν η θυρεοειδο-εξαρτώμενη ωρίμανση του εγκεφάλου έχει ολοκληρωθεί). Η διακοπή γίνεται για 21 ημέρες και ακολούθως γίνεται μέτρηση των ορμονών στον ορό:

– εάν η T4 είναι χαμηλή και η TSH ψηλή, ο ΣΥ θεωρείται μόνιμος και η αγωγή ξαναρχίζει αμέσως .

– εάν οι τιμές των T4 ,TSH  είναι φυσιολογικές ο ΣΥ θεωρείται παροδικός. Τότε η αγωγή διακόπτεται. Το παιδί βρίσκεται υπό στενή παρακολούθηση από τον ιατρό και σε κάθε υποψία υποτροπής  γίνεται επανάληψη της θυρεοειδικής  λειτουργίας .

Σε παιδιά με σοβαρό υποθυρεοειδισμό κατά τη διάγνωση στα οποία  υπάρχει η υποψία εμφάνισης κλινικού υποθυρεοειδισμού κατά τη δοκιμαστική διακοπή της θεραπείας, η αγωγή μειώνεται  για 15  ημέρες και μετρούνται οιT4, TSH. Εάν η  T4 είναι χαμηλή και η TSH ψηλή τότε ο ΣΥ είναι μόνιμος και η αγωγή επαναρχίζει.

Σημαντικό μέρος της θεραπείας και παρακολούθησης του ασθενούς είναι η εκπαίδευση και η σωστή συμβουλευτική των γονέων. Έμφαση πρέπει να δοθεί στην αιτιολογία της πάθησης και στη μη συσχέτιση της με τον τρόπο ζωής των γονέων κατά την εγκυμοσύνη, καθώς και στη σημασία της έγκαιρης έναρξης της αγωγής για την πρόληψη της διανοητικής καθυστέρησης. Η γνώση για τη νόσο και τις συνέπειές της, καθώς και για την ανάγκη για άμεση και συνεχή αγωγή είναι βασική προϋπόθεση για τη συμμόρφωση στην αγωγή.

Πρόγνωση

Η φυσική ιστορία της νόσου άλλαξε ριζικά μετά την ευρεία εφαρμογή του μαζικού προληπτικού ελέγχου των νεογνών. Η έγκαιρη διάγνωση και η άμεση έναρξη της θεραπείας υποκατάστασης σμικρύνει το διάστημα της απουσίας των ορμονών του θυρεοειδούς μετά τη γέννηση, ελαττώνοντας έτσι την περίοδο της έκθεσης του κεντρικού νευρικού συστήματος του νεογνού στον υποθυρεοειδισμό. Η διανοητική καθυστέρηση, η αναπόφευκτη εξέλιξη πριν από την εφαρμογή του ανιχνευτικού προγράμματος, δεν εμφανίζεται πλέον. Οι ασθενείς έχουν βαθμό ευφυΐας στα φυσιολογικά όρια και συγκρίσιμο με αυτό των μη πασχόντων συγγενών τους. Η σωματική τους ανάπτυξη είναι επίσης φυσιολογική(12-18) (πίνακας 1).

Ωστόσο, όλες οι πρόσφατες μελέτες καταδεικνύουν ότι οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με το ανιχνευτικό πρόγραμμα είναι ευάλωτοι σε ήπια γνωσιακά και κινητικά προβλήματα, ικανά όμως να επηρεάσουν την ποιότητα ζωής τους(19). Οι παράγοντες που φαίνεται να καθορίζουν την πρόγνωση είναι:

Η σοβαρότητα της νόσου κατά τη διάγνωση. Εκφράζεται από τα επίπεδα της Τ4 της διάγνωσης, από το βαθμό καθυστέρησης της οστικής ωριμότητας και από τον τύπο ΣΥ (η αγενεσία προκαλεί σοβαρότερη νόσο από τη δυσορμονογένεση). Αντανακλά τη διάρκεια του υποθυρεοειδισμού  στη μήτρα.

Η ηλικία έναρξης της θεραπείας υποκατάστασης.
Η αρχική δόση της L- θυροξίνης.
Η συμμόρφωση στην αγωγή και η επαρκής παρακολούθηση.
Γενετικές διαταραχές. Ελλείμματα σε μεταγραφικούς παράγοντες που εκφράζονται στο θυρεοειδή αδένα καθώς και σε άλλα όργανα (π.χ ΚΝΣ, νεφροί, καρδιά) κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ανάπτυξης.

Αρκετοί ερευνητές υποστηρίζουν πως η έναρξη χορήγησης L-θυροξίνης τις πρώτες δύο εβδομάδες ζωής με αρχική δόση >10μg/kg/ ημερησίως έχει ως αποτέλεσμα την ταχεία επίτευξη των επιθυμητών επιπέδων της  Τ4 και της  TSH(20-23). Η ικανοποιητική συμμόρφωση στην αγωγή από τους ασθενείς και τους γονείς τους εξασφαλίζει τη διατήρησή του ευθυρεοειδισμού για το κρίσιμο διάστημα της εγκεφαλικής ανάπτυξης και της σωματικής αύξησης. Το γεγονός αυτό θεωρείται αρκετό για να οδηγήσει σε φυσιολογική διανοητική και ψυχοκινητική εξέλιξη. Η έγκαιρη έναρξη με υψηλή δόση είναι ικανή να αντιρροπήσει τη σοβαρότητα της νόσου κατά τη διάγνωση και να κλείσει το χάσμα μεταξύ σοβαρού και ήπιου ΣΥ. Προτείνεται μάλιστα από αρκετούς η χορήγηση αρκετά υψηλών δόσεων θυροξίνης (15-17μg/kg/ημερησίως) στις περιπτώσεις σοβαρής νόσου(24). Υποστηρίζεται ότι η καθυστέρηση έστω και για λίγες εβδομάδες στην άνοδο της Τ4 στα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα καταλήγει σε χαμηλότερο IQ κατά αρκετές μονάδες(20).

Τα τελευταία χρόνια έχουν δημιουργηθεί αρκετές αμφιβολίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες των υψηλών δόσεων L-θυροξίνης που συνιστώνται από τα διάφορα προγράμματα. Αρκετοί τονίζουν τον κίνδυνο της πρόκλησης υπερθυρεοειδισμού, κρανιοσυνοστέωσης και δευτερογενών προβλημάτων συμπεριφοράς(25-27). Είναι γεγονός ότι κατά τη δια βίου αγωγή είναι πιθανόν να υπάρξουν εκτροπές της συγκέντρωσης της Τ4 στον ορό του ασθενούς από τα φυσιολογικά όρια. Γι’ αυτό είναι ουσιώδης η στενή παρακολούθηση των ασθενών και οι συχνές μετρήσεις των συγκεντρώσεων Τ4 και TSH(28).  Παρότι υπάρχουν εργασίες που καταδεικνύουν τη φυσιολογική σωματική ανάπτυξη (ύψος, βάρος, περίμετρος κεφαλής) και οστική ωριμότητα μετά από χορήγηση υψηλών δόσεων(29), άλλοι ερευνητές υποστηρίζουν πως δεν απαιτείται χορήγηση δόσεων >10μg/kg/ημερησίως σε όλους τους ασθενείς παρά μόνο στις περιπτώσεις σοβαρής νόσου κατά τη διάγνωση(30).

Ο βαθμός του υποθυρεοειδισμού κατά τη διάρκεια της ενδομήτριου ζωής είναι σημαντικός παράγων που καθορίζει τα γνωστικά και κινητικά ελλείμματα που παραμένουν. Σε πρόσφατες μελέτες παρατηρείται πως παρά την έγκαιρη χορήγηση υψηλών δόσεων θυροξίνης και τη διατήρηση ευθυρεοειδισμού για μακρό χρονικό διάστημα η ψυχοκινητική εξέλιξη των ασθενών είναι επηρεασμένη(31-34). Στην πιο σημαντική εργασία (31,32)  δε βρέθηκε καμιά συσχέτιση μεταξύ της ημέρας έναρξης της αγωγής, της χορήγησης υψηλών δόσεων και καλύτερης πρόγνωσης.

Αμφισβητείται επίσης η σημασία της συμμόρφωσης στην αγωγή. Αντίθετα, τονίζεται η άμεση συσχέτιση με τη σοβαρότητα του ΣΥ κατά τη διάγνωση. Σημαντική είναι επίσης η διαπίστωση πως στους ασθενείς με πολύ χαμηλά επίπεδα Τ4 κατά τη διάγνωση και με αγενεσία θυρεοειδούς τα προβλήματα διατηρούνται αναλλοίωτα και στην ενήλικη ζωή. Αποδεικνύεται έτσι ο καθοριστικός ρόλος της δράσης των ορμονών του θυρεοειδούς κατά την ενδομήτρια ζωή στην ανάπτυξη του εγκεφάλου.

Γενικώς, η εγκεφαλική βλάβη είναι τόσο εκτεταμένη όσο μεγαλύτερο ήταν το διάστημα στο οποίο ο εγκέφαλος στερήθηκε την ορμόνη του θυρεοειδούς. Συγκεκριμένες περιοχές είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες στην απουσία της Τ4 : ο ιππόκαμπος, ο κερκοφόρος πυρήνας, το μεσολόβιο, ο οπτικός φλοιός . Κατά τη διαδικασία της οργανογένεσης και της φυσιολογικής ανάπτυξης του εγκεφάλου οι «θυρεοειδοεξαρτώμενες» εγκεφαλικές δομές απαιτούν σε διαφορετική χρονική στιγμή η καθεμιά (πριν ή μετά τη γέννηση) την  παρουσία τηςΤ4 για το σχηματισμό τους. Συνεπώς, οι ασθενείς με ΣΥ παρουσιάζουν μια ετερόκλητη ομάδα διαταραχών της εγκεφαλικής λειτουργίας(5-7).

Τα ελλείμματα που παρατηρούνται στους ασθενείς που έλαβαν εγκαίρως επαρκή θεραπεία υποκατάστασης είναι :

Χαμηλότερος δείκτης νοημοσύνης (IQ) . Αν και οι ασθενείς έχουν επίπεδα IQ εντός των φυσιολογικών ορίων σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, υστερούν κατά 6-7 μονάδες σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου ή με τα αδέλφια τους.

Σημαντικό ποσοστό των ασθενών παρουσιάζει χαμηλή επίδοση και μαθησιακές δυσκολίες, ιδιαίτερα στα μαθηματικά.

20% των ασθενών αντιμετωπίζει ήπια βαρηκοΐα νευροαισθητήριου  τύπου, η οποία συμβάλλει στις αδυναμίες που παρουσιάζουν τα  συγκεκριμένα άτομα στην ομιλία και την ανάγνωση.

Εμφανίζουν εκλεκτικές διαταραχές στον οπτικό συντονισμό στο χώρο, αισθητήριο-κινητικές διαταραχές και αδυναμίες στη μνήμη και στην προσοχή:

(α) αδυναμία  οπτικού  συντονισμού  στο  χώρο

Εντοπίζεται από τη βρεφική ηλικία και συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας. Είναι αποτέλεσμα της απουσίας των ορμονών του θυρεοειδούς κατά την ανάπτυξη του θαλάμου, του οπτικού φλοιού και  του οπίσθιου βρεγματικού λοβού. Τα άτομα αυτά εμφανίζουν αδυ-ναμίες στην αντίληψη των κινήσεων και στη διάταξη των αντικειμένων στο χώρο. Παρουσιάζουν δυσκολίες στον εντοπισμό των αντικειμένων

(και όχι στην αναγνώριση τους). Το  έλλειμμα αυτό είναι έντονο σε   ασθενείς με σοβαρό ΣΥ κατά τη διάγνωση και αγενεσία θυρεοειδούς.

Πιστεύεται ότι οφείλεται σε έλλειψη της ορμόνης του θυρεοειδούς κατά την εμβρυϊκή περίοδο.

(β) αισθητηριο-κινητικές  διαταραχές

Αδυναμίες στην εκτέλεση λεπτών κινήσεων παρατηρούνται κυρίως σε

περιπτώσεις που η Τ4 καθυστερεί να φθάσει στα φυσιολογικά επίπεδα

μετά την έναρξη της θεραπείας υποκατάστασης. Θεωρείται ότι

οφείλεται σε διαταραχή στη μυελίνωση των νευρικών ινών λόγω

έλλειψης της Τ4  μετά  τη  γέννηση.

(γ) διαταραχές  της  μνήμης

Αφορά συγκεκριμένες κατηγορίες μνήμης. Τα παιδιά με ΣΥ

παρουσιάζουν σημαντικά προβλήματα στην καθημερινότητα τους, τα

οποία οφείλονται στην τάση που έχουν να ξεχνούν πού έχουν φυλάξει

κάτι, τι τους έχουν πει ή τι πρέπει να κάνουν. Αδυνατούν συχνά να

ανακαλέσουν πρόσφατα γεγονότα. Δεν δυσκολεύονται ωστόσο

να  θυμηθούν πρόσωπα ή παλιές ιστορίες. Η μνήμη,  αντανακλώντας

τη  λειτουργία του ιπποκάμπου, είναι ευάλωτη στην απουσία Τ4 μετά

τη  γέννηση.

(δ) διαταραχές  της  προσοχής

Η επίδραση τηςΤ4 στη διαβίβαση των νευρικών ώσεων φαίνεται να

είναι καθοριστική στην προσοχή. Επίπεδά της εκτός των φυσιολογικών

ορίων (χαμηλά ή ψηλά) έχουν ως  αποτέλεσμα αδυναμία προσοχής,

ελλειμματική συγκέντρωση και υπερκινητικότητα.

Η ποικιλομορφία των νευρολογικών αδυναμιών που εμφανίζουν οι ασθενείς με ΣΥ στην περίοδο μετά την εφαρμογή του μαζικού προληπτικού ελέγχου οφείλεται σε παράγοντες που σχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου αλλά και τη θεραπευτική αγωγή. Τα παιδιά με ΣΥ με αγενεσία του αδένα έχουν συνήθως χαμηλή  Τ4  κατά τη διάγνωση και παρουσιάζουν χαμηλότερο IQ από το αναμενόμενο, αδυναμίες στον οπτικό συντονισμό στο χώρο και μεγαλύτερες δυσκολίες στην αριθμητική. Καθυστέρηση στην έναρξη της αγωγής υποκατάστασης με Τ4 μετά τη γέννηση (μετά τις 2-3 εβδομάδες ζωής)  ή έναρξη αγωγής με χαμηλή δόση έχει ως συνέπεια αδυναμίες στις δεξιότητες που απαιτούν λεπτή κινητικότητα, διαταραχές της μνήμης, της ομιλίας, της ακοής και ελλειμματική προσοχή.

Η πρόγνωση των ασθενών με ΣΥ είναι καλή όταν : η νόσος δεν είναι σοβαρή κατά τη διάγνωση,  η θεραπεία υποκατάστασης ξεκινήσει άμεσα και σε υψηλή δόση με αποτέλεσμα τη γρήγορη επίτευξη των επιθυμητών επιπέδων των Τ4  και TSH και η συμμόρφωση στην αγωγή είναι ικανοποιητική. Η παρακολούθηση των ασθενών σε συχνά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της παιδικής και εφηβικής περιόδου και η βεβαίωση ότι τα επίπεδα των ορμονών παραμένουν σε φυσιολογικά επίπεδα είναι απαραίτητη. Παρόλο που αρκετά νευρολογικά ελλείμματα έχουν τις ρίζες τους στην ενδομήτριο ζωή και είναι μη αναστρέψιμα, είναι αναγκαία η αναγνώρισή τους νωρίς. Χρειάζεται συνεχής και λεπτομερής εκτίμηση των παιδιών με ΣΥ για να προσδιορίζονται οι αδυναμίες τους. Μόνο έτσι μπορεί να γίνεται έγκαιρη προσπάθεια μέσω ειδικών προγραμμάτων και σχολικών παρεμβάσεων για βελτίωση τους, εξασφαλίζοντας για τους ασθενείς αυτούς την καλύτερη δυνατή εκπαίδευση και ικανοποιητική ποιότητα ζωής.

Μοριακή  γενετική  

Είναι γνωστό ότι  διαταραχές στη βιοσύνθεση των ορμονών του θυρεοειδούς κληρονομούνται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο.  Υπάρχουν ενδείξεις ότι η παραμονή νευρολογικών ελλειμμάτων  που παρατηρείται σε ασθενείς με ΣΥ παρά την έγκαιρη διάγνωση και έναρξη αγωγής μπορεί να οφείλεται σε μοριακές ατέλειες που οδηγούν σε βλάβες στο θυρεοειδή, στο ΚΝΣ και αλλού. Φαίνεται ότι περίπου 2% των περιπτώσεων αγενεσίας του θυρεοειδούς είναι οικογενείς και σχετίζονται με μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια. Μια τρίτη κατηγορία γονιδιακών διαταραχών οδηγεί σε αδυναμία των ορμονών του θυρεοειδούς να δράσουν στην περιφέρεια(35).  (σχήμα 4)

Ι – Δυσγενεσία  Θυρεοειδούς

Αντίσταση  στη  δράση  της  TSH – η δράση της TSH στο θυρεοειδή κατά την εμβρυική περίοδο είναι βασική προϋπόθεση για τη φυσιολογική ανάπτυξη και διαφοροποίηση του αδένα. Ο υποδοχέας της TSH είναι μια  διαμεμβρανική πρωτεΐνη στην επιφάνεια του κυττάρου του θυρεοειδούς. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη αυτή βρίσκεται στο χρωμόσωμα 14. Μετάλλαξη στη θέση αυτή έχει ως αποτέλεσμα την αδυναμία διέγερσης του αδένα για παραγωγή ορμονών. Ομοζυγώτες ή σύνθετοι ετεροζυγώτες  της μετάλλαξης έιναι συνήθως ευθυρεοειδικοί κατά τη γέννηση,  με φυσιολογικό ή υποπλαστικό αδένα και αυξημένα επίπεδα TSH στον ορό.  ΄Εχει περιγραφεί ωστόσο σημαντική αντίσταση στη δράση της TSH και σοβαρός υποθυρεοειδισμός .

Σύγχρονα δεδομένα υποστηρίζουν ότι η ανάπτυξη, διαφοροποίηση και μετανάστευση του θυρεοειδούς στη φυσιολογική του θέση καθορίζεται από την αλληλεπίδραση μεταξύ διαφόρων παραγόντων μεταγραφής. Μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν τους παράγοντες αυτούς οδηγούν σε ΣΥ αλλά και σε συγγενείς διαταραχές σε άλλα όργανα (καθότι η έκφραση των παραγόντων αυτών δεν περιορίζεται στο θυρεοειδή).

TTF-2   – Το γονίδιο του TTF-2 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 9. Ο κλινικός φαινότυπος μετάλλαξης περιλαμβάνει ΣΥ με αγενεσία θυρεοειδούς και υπερωϊοσχιστία, αγκαθωτά μαλλιά, αμφοτερόπλευρη ατρησία ρινικών χοανών και υποπλαστική επιγλωττίδα

TTF-1     – Το γονίδιο (NKX2-1) εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 14. Ο συγκεκριμένος παράγων μεταγραφής εκφράζεται στο θυρεοειδή αδένα, στους πνεύμονες και στον πρόσθιο εγκέφαλο. Ρυθμίζει τη μεταγραφή των γονιδίων της θυρεοσφαιρίνης,  της υπεροξειδάσης, του υποδοχέα της TSH καθώς και του επιφανειοδραστικού παράγοντα στις  κυψελίδες. Μετάλλαξη στο NKX2-1 οδηγεί σε ήπιο ΣΥ που συνοδεύεται από αναπνευστική δυσχέρεια (ανεξήγητη, σε τελειόμηνο βρέφος, με φυσιολογική μορφολογία βρόγχων)  και σημαντικές νευρολογικές διαταραχές. Μπορεί να παρουσιαστεί με υποτονία, επίμονη αταξία, δυσαρθρία, χορεία, μικροκεφαλία και γενικευμένη ψυχοκινητική καθυστέρηση. Κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα τρόπο

PAX-8      –   Το γονίδιό του βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2.  Μεταλλάξεις στη θέση αυτή εκδηλώνονται με σοβαρό ΣΥ, υποπλασία του αδένα και συνοδές διαταραχές των νεφρών (μονήρης νεφρός , υπερασβεστιουρία) .

Gsa  (η α-υποομάδα της ρυθμιστικής πρωτεΐνης G η οποία μεσολαβεί στη δράση διαφόρων ορμονών όπως η TSH, TRH, PTH).  – Το γονίδιο της Gsa βρίσκεται στο χρωμόσωμα 20. Μετάλλαξη στη θέση αυτή οδηγεί σε μειωμένη ανταπόκριση στην TSH. Συνήθως ο  ΣΥ είναι ήπιος. Συνοδεύται από οστεοδυστροφία Albright ή από ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμό.

ΙΙ.  Δυσορμονογένεση

Το πρώτο στάδιο παραγωγής των ορμονών του θυρεοειδούς συνίσταται σε μεταφορά ιωδιδίων από το εξωκυττάριο υγρό στα αδενικά κύτταρα του θυρεοειδούς και στα θυλάκια.  Η αντλία ιωδίου, που βρίσκεται στη βασική μεμβράνη των κυττάρων  του θυρεοειδούς, έχει ειδική ικανότητα να αντλεί τα ιόντα ιωδίου με ενεργητική μεταφορά προς το εσωτερικό. Ακολουθεί η οξείδωση του ιωδίου που προάγεται από τη θυρεοειδική υπεροξειδάση (TPO) και το συνοδό H2O2. Στη συνέχεια το ιώδιο συνδέεται με τη θυρεοσφαιρίνη για να σχηματιστούν οι ιωδοτυροσίνες (οργανοποίηση του ιωδίου). Οι ιωδοτυροσίνες υφίστανται μεταξύ τους συζεύξεις  με τελικά προϊόντα τις Τ4 και Τ3. Διαταραχές ή ελλείμματα σε κάποιο από τα στάδια της σύνθεσης των ορμονών θα εκδηλωθούν με ΣΥ και βρογχοκήλη.

Υπεροξειδάση  (TPO) – Η πιο συχνή αιτία δυσορμονογένεσης είναι η ανεπάρκεια της TPO. Είναι το υπεύθυνο ένζυμο για την οξείδωση του ιωδίου και συμμετέχει στην οργανοποίηση και στη σύζευξη των ιωδοτυροσινών. Το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2.

Θυρεοσφαιρίνη   – Το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 8. Ελλειμματική σύνθεση θυρεοσφαιρίνης εκδηλώνεται με μέτριο ή σοβαρό ΣΥ. Οι ασθενείς έχουν ανώμαλες ιωδο-πρωτεΐνες στον ορό και απεκκρίνουν ιωδοπεπτίδια χαμηλού μοριακού βάρους στα ούρα. Η ανώμαλη σύζευξη των ιωδοτυροσινών  δημιουργεί ανενεργές μορφές Τ4  και  Τ3.

Αντλία Ιωδίου   –  Ανευρίσκεται εκτός από το θυρεοειδή αδένα και στους σιελογόνους αδένες, στο γαστρικό βλεννογόνο, στο παχύ έντερο, στις ωοθήκες , στον πλακούντα, στο δέρμα, στο χοριοειδή χιτώνα του ματιού. Το γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19. Μετάλλαξη στο γονίδιο αυτό προκαλεί ΣΥ διαφόρου βαθμού (από ήπιο μέχρι σοβαρό). Δεν συνοδεύεται πάντα από βρογχοκήλη. Δίαιτα εμπλουτισμένη με ιώδιο προστατεύει τους ασθενείς από την εκδήλωση σοβαρού υποθυρεοειδισμού. (Στη συγκεκριμένη περίπτωση η νόσος αντιμετωπίζεται καλύτερα με χορήγηση ιωδίου αντί με θεραπεία υποκατάστασης με θυροξίνη.)

Σύνδρομο  Pendred –  Αυτοσωματική υπολειπόμενη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από βρογχοκήλη και νευροαισθητήριο κώφωση. Το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7. Μετάλλαξη στη θέση αυτή προκαλεί ελλιπή οργανοποίηση του ιωδίου. Η κώφωση σχετίζεται με ελαττωματικό κοχλία στο έσω ους, ο οποίος έχει μικρότερο αριθμό στροφών και μεγαλύτερη αιθουσαία κλίμακα (αποτελεί το 10% της κληρονομούμενης κώφωσης). Η νόσος στο θυρεοειδή παρουσιάζεται ως πολυοζώδης ή διάχυτη βρογχοκήλη και στην τυπική εικόνα δεν παρουσιάζεται πριν τη 2η δεκαετία ζωής. Τότε είναι πιθανόν να αναπτυχθεί και υποθυρεοειδισμός.

1. οξειδάσες  –  βρίσκονται στην κορυφαία μεμβράνη των κυττάρων του θυρεοειδούς και συμμετέχουν στη δημιουργία H2O2 στον αδένα. Η απουσία των H2O2 καθιστά την TPO ανενεργό. Τα γονίδια που κωδικοποιούν τις NADPH οξειδάσες (THOX1 και THOX2) έχουν εντοπισθεί πρόσφατα. Οι ετερόζυγοι φορείς μεταλλάξεων στα γονίδια αυτά παρουσιάζουν ήπιο παροδικό ΣΥ, ενώ οι ομόζυγοι πάσχουν από σοβαρό ΣΥ. Δεν συνοδεύεται από βρογχοκήλη.

ΙΙΙ. Διαταραχή  στη  μεταφορά  των  ιωδιοθυρονινών  στο   εσωτερικό των  κυττάρων.

Τα τελευταία χρόνια έχουν ταυτοποιηθεί αρκετά γονίδια που κωδικοποιούν μεταφορείς των ορμονών του θυρεοειδούς δια μέσου των κυτταρικών μεμβρανών. Ένα από αυτά, το MCT8 , βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ. Το γονίδιο αυτό εκφράζεται ίσως σε όλους τους ιστούς του σώματος όπως στον εγκέφαλο, την υπόφυση , το θυρεοειδή και τον πλακούντα. Σε τέσσερις οικογένειες έχουν εντοπισθεί αρρένες φορείς μεταλλάξεων στο Χ χρωμόσωμα με παθολογικές λειτουργικές δοκιμασίες θυρεοειδούς (χαμηλή  FΤ4 και ψηλή FΤ3 και TSH) κατά τα 2 πρώτα χρόνια ζωής. Τα άτομα αυτά έχουν φυσιολογικά αποτελέσματα στο ανιχνευτικό πρόγραμμα και κανένα κλινικό εύρημα ύποπτο για  ΣΥ κατά τη νεογνική περίοδο. Παρουσίασαν όμως κατά τη βρεφική ηλικία εξελισσόμενες νευρολογικές διαταραχές όπως κεντρική υποτονία με περιφερική υπερτονία, δυστονία,  νυσταγμό, ασύζευκτες κινήσεις οφθαλμών, δυσκολίες σίτισης, εμέτους, υποτροπιάζοντα επεισόδια εισρόφησης, ευερεθιστότητα, τετραπληγία, με τελικό επακόλουθο σοβαρή κινητική και νοητική καθυστέρηση. Αυτή είναι η πρώτη περίπτωση ΣΥ που σχετίζεται με το χρωμόσωμα Χ. (σχήμα 5)

Χρειάζεται περαιτέρω συστηματική έρευνα για να εκτιμηθεί η συχνότητα των μεταλλάξεων στα γνωστά μέχρι τώρα γονίδια στους ασθενείς που διαγιγνώσκονται με το ανιχνευτικό πρόγραμμα. Γενετική μελέτη πρέπει να γίνεται σε όλους τους ασθενείς με υποψία ελλείμματος στη βιοσύνθεση των ορμονών. Σε όλους τους υπόλοιπους ασθενείς το ερώτημα της κληρονομικότητας πρέπει να παραμείνει ανοικτό μέχρι να αποκτηθεί αρκετή γνώση από την πρώτη αναπαραγωγική γενιά των ασθενών με ΣΥ που διαγιγνώστηκαν νωρίς και έτυχαν έγκαιρης θεραπείας υποκατάστασης .

Η αιτιολογία της δυσγενεσίας φαίνεται να είναι πολυπαραγοντική καθώς  γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες συμβάλλουν στην εκδήλωση του φαινότυπου. Η περιστασιακά οικογενής εμφάνιση, η μεγαλύτερη επίπτωση σε παιδιά συγκεκριμένων εθνικών ομάδων, η διπλάσια επίπτωση στα θήλεα νεογέννητα και η αυξημένη εμφάνιση στο σύνδρομο Down είναι ενδείξεις συμμετοχής γενετικών παραγόντων. Οι παράγοντες μεταγραφής που συμμετέχουν στην οργανογένεση του θυρεοειδούς θα μπορούσαν να είναι τα γονίδια που συμβάλλουν στη δυσγενεσία. Όμως, ανωμαλίες σ’αυτά έχουν βρεθεί σε μικρό μόνο αριθμό ασθενών. Πιο πιθανή θεωρείται η πολυγονιδιακή αιτιολογία (διαταραχές σε πολλά γονίδια για να παραχθεί ο φαινότυπος ).

Ο θυρεοειδής και το πρόωρο νεογνό

Η θυρεοειδική λειτουργία στα πρόωρα νεογνά αντικατοπτρίζει τη σχετική ανωριμότητα του υποθάλαμο-υποφυσιακού άξονα. Οι συγκεντρώσεις των Τ4,Τ3,TSH και TBG στο αίμα ομφαλίου λώρου των πρόωρων νεογνών  είναι κατά πολύ χαμηλότερες των αντίστοιχων τιμών στα τελειόμηνα. Όσο μικρότερη είναι η ηλικία κύησης τόσο χαμηλότερες είναι οι συγκεντρώσεις των ορμονών(3). (σχήμα 6)

Μετά τη γέννηση παρατηρείται άυξηση των Τ4  και TSH ανάλογη αυτής που συμβαίνει στα τελειόμηνα, σε πολύ μικρότερο όμως βαθμό. Τις επόμενες 2 εβδομάδες η Τ4 μειώνεται δραματικά. Στα πολύ χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά (< 1500gr) η μείωση είναι τόσο μεγάλη που σχεδόν δεν εντοπίζεται. Στις περισσότερες περιπτώσεις η ολική Τ4 είναι πιο επηρεασμένη από την ελεύθερη Τ4, συνέπεια της μειωμένης παραγωγής TBG από το ανώριμο ήπαρ καθώς και της αναστολής της σύνδεσης της Τ4  με την TBG. Επιπρόσθετα, η rT3  τείνει να παραμένει ψηλή και η T3  μειωμένη για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα στο πρόωρο νεογνό, αντανακλώντας την ανωριμότητα του συστήματος της δεϊωδινάσης. Παρά την ύπαρξη του συγκεκριμένου θυρεοειδικού  προφίλ, η TSH  δεν είναι ψηλή στα περισσότερα νεογνά(36,37).(σχήμα 7)

Η  περίοδος των πρώτων εβδομάδων ζωής του πρόωρου νεογνού, κατά την οποία οι Τ4 και Τ3 είναι χαμηλές, αναφέρεται ως παροδική υποθυροξιναιμία της προωρότητας. Οι παράγοντες που συμμετέχουν στη διαδικασία αυτή είναι:

1- Η κάθαρση των μητρικών θυρεοειδικών ορμονών από την κυκλοφορία.

2- Η ανωριμότητα του υποθάλαμο-υποφυσιακού άξονα, της ορμονογένεσης και της ικανότητας του θυρεοειδούς να προσλάβει εξωγενές ιώδιο.

3- Η ανικανότητα διατήρησης θετικού ισοζυγίου ιωδίου τις πρώτες εβδομάδες ζωής.

4- Η ιδιαίτερη ευαισθησία που παρουσιάζει το πρόωρο στην περίσσεια ιωδίου όταν αυτό χορηγείται στη μητέρα κατά την εγκυμοσύνη ( π.χ  φάρμακα )  ή απ’ευθείας στο νεογνό (π.χ  αντισηπτικά  διαλύματα ), με αποτέλεσμα την καταστολή της θυρεοειδικής λειτουργίας.

5- Τα σοβαρά προβλήματα της προωρότητας που  αντιμετωπίζει το νεογνό τις πρώτες ημέρες ζωής ( RDS, σηψαιμία, υποθρεψία, ανάγκη συνεχούς

παρεντερικής διατροφής, συγγενείς καρδιοπάθειες, ενδοκράνια αιμορραγία,

χορήγηση αντιβιοτικών, στεροειδών, ντοπαμίνης ). Στην προσπάθειά του

να  αντιμετωπίσει τους απειλητικούς για τη ζωή του κινδύνους, αναστέλλει

λειτουργίες μικρότερης ζωτικής σημασίας, όπως η θυρεοειδική παραγωγή

ορμονών , η σύνδεση της Τ4  με την TBG καθώς και  την είσοδο της

ελεύθερης Τ4  στα κύτταρα   ( sick  euthyroid  syndrome ).

Το ανιχνευτικό πρόγραμμα  πραγματοποιείται τη 2η –6η ημέρα ζωής. Κατά τις μέρες αυτές μεγάλο ποσοστό των πρόωρων νεογνών έχει τιμές Τ4 στα επίπεδα υποθυρεοειδισμού, με αποτέλεσμα τα πολλά ψευδώς θετικά αποτελέσματα και τη χαμηλή θετική διαγνωστική αξία του ανιχνευτικού προγράμματος. Από την άλλη πλευρά διαπιστώνεται πως στα νεογνά πολύ χαμηλού βάρους γέννησης, λόγω των συνοδών προβλημάτων και των ιατρικών παρεμβάσεων, τα αποτελέσματα του ανιχνευτικού προγράμματος είναι πιθανόν να είναι αρνητικά (χαμηλή TSH) παρά την ύπαρξη συγγενούς υποθυρεοειδισμού. Τα νεογνά αυτά μπορεί να έχουν TSH στα επίπεδα υποθυρεοειδισμού κάποιες εβδομάδες μετά. Η καθυστερημένη άνοδος της TSH οδήγησε στην άποψη πως τα αρνητικά αποτελέσματα στο ανιχνευτικό πρόγραμμα μεταξύ 2ης – 6ης ημέρας ζωής δεν αποκλείουν τη θυρεοειδική δυσλειτουργία(38,39). Τίθεται λοιπόν το ζήτημα εάν τα πρόωρα νεογνά πρέπει να υποβάλλονται σε δεύτερο έλεγχο των Τ4, TSH ανεξάρτητα από τα αποτελέσματα τoυ ανιχνευτικού προγράμματος.(40) Σε αρκετά κέντρα γίνεται επαναληπτική μέτρηση τη 2η–6η  εβδομάδα ζωής ως ρουτίνα. Αν και θεωρητικά η επανεξέταση μοιάζει να είναι χρήσιμη, πρόσφατες εργασίες(41,42) δεν απέδειξαν την αναγκαιότητα του δεύτερου ελέγχου για εντοπισμό περιπτώσεων μόνιμου ΣΥ που να διέφυγε από τον πρώτο έλεγχο. Κατέδειξαν εντούτοις την υψηλή επίπτωση του παροδικού υποθυρεοειδισμού  στα πολύ χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά.(42)

Οι επιπτώσεις της παροδικής υποθυροξιναιμίας των προώρων δεν είναι ακόμη πλήρως γνωστές. Είναι βέβαιο πως το νεογνό με χαμηλή Τ4 τις πρώτες εβδομάδες ζωής έχει αυξημένες πιθανότητες να εμφανίσει κινητικά και νευρολογικά ελλείμματα στο μέλλον αφού η περίοδος αυτή είναι σημαντική για την ωρίμανση του ΚΝΣ.(3,43) Τα ελλείμματα αυτά αφορούν διαταραχές στην ομιλία, τη συμπεριφορά και τη μάθηση, ενώ σε σοβαρές περιπτώσεις αναφέρεται ακόμα και νοητική καθυστέρηση. Τα κινητικά ελλείμματα ποικίλουν από την αδεξιότητα μέχρι την εγκεφαλική παράλυση. Αναφέρονται επίσης συχνά διαταραχές της ακοής και της όρασης . Άλλες εργασίες συνδέουν τα χαμηλά επίπεδα της Τ4 με υψηλότερη θνητότητα, σοβαρότερη πνευμονική νόσο(37) και μεγαλύτερη επίπτωση εγκεφαλικής αιμορραγίας. Ο συνδυασμός των αναφορών αυτών με την αύξηση των δεικτών επιβίωσης των πολύ χαμηλού βάρους γέννησης πρόωρων νεογνών δημιουργεί ανησυχίες για την εξέλιξη  των ατόμων αυτών.

Χρειάζεται τα πρόωρα νεογνά με παροδική υποθυροξιναιμία να λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης με θυροξίνη;

Αρκετοί ερευνητές ασχολήθηκαν με την επίδραση της χορήγησης Τ4 ή Τ3 στην ψυχοκινητική εξέλιξη των προώρων με παροδική  υποθυροξιναιμία, αλλά και στη θνητότητα και νοσηρότητα κατά τη  βρεφική περίοδο. Τα συμπεράσματα είναι αμφισβητήσιμα.(44-48) Στην πιο σημαντική εργασία μέχρι σήμερα (48) χορηγήθηκε υποκατάσταση με θυροξίνη σε νεογνά <30 εβδομάδων κύησης . Η δόση ήταν 8μg/kg /ημερησίως για περίοδο 6  εβδομάδων. Κατά την παρακολούθηση των ατόμων αυτών έγινε εκτίμηση της ψυχοκινητικής εξέλιξης τους και σύγκριση με την ομάδα ελέγχου στην ηλικία  των 2 ετών, 5ετών, και 9-12 ετών. Η εργασία κατέληξε στο συμπέρασμα πως τα πρόωρα με ηλικία κύησης <27 εβδομάδων είχαν ευνοηθεί από τη χορήγηση θυροξίνης στους τομείς της νοητικής και κινητικής εξέλιξης καθώς και στη συμπεριφορά. Αντίθετα, η χορήγηση θυροξίνης στα πρόωρα με ηλικία κύησης >29 εβδομάδων φαίνεται να έχει δυσμενή αποτελέσματα (δεν συνδέονται όμως με τα επίπεδα της ελεύθερης Τ4 στον ορό).

Στον υποθυρεοειδισμό, μόνιμο ή παροδικό, πρέπει να χορηγείται L-θυροξίνη μόλις τεθεί η διάγνωση. Στα πρόωρα βρέφη στο παρόν στάδιο συνιστάται η χορήγηση L-θυροξίνης όταν η χαμηλή Τ4 συνοδεύεται από ψηλή TSH. Είναι εμφανής η ανάγκη για περαιτέρω διερεύνηση.

Συμπέρασμα

Η σχέση λατρείας του θυρεοειδή αδένα με τον εγκέφαλο επιβεβαιώνεται από την αναγκαιότητα των ορμονών για τη φυσιολογική εξέλιξη του ανθρώπινου εγκεφάλου από τα αρχικά στάδια της εμβρυογένεσης. Η αναγνώριση του υποθυρεοειδισμού  από τις  πρώτες ημέρες μετά τη γέννηση και η έγκαιρη χορήγηση θεραπείας  είναι ο μόνος τρόπος ικανοποίησης αυτής της σχεδόν ερωτικής σχέσης. Η ευρεία εφαρμογή του ανιχνευτικού προγράμματος δημιούργησε τις συνθήκες αυτές. Η εξέλιξη των ασθενών με ΣΥ φαινόταν να είναι ιδανική: η νοητική καθυστέρηση αποτελεί παρελθόν. Η μακροχρόνια παρακολούθησή τους ωστόσο αποκάλυψε πως στα άτομα αυτά παρατηρούνται εκλεκτικές νευρολογικές αδυναμίες, που ενίοτε δημιουργούν ήπιες δυσκολίες στην καθημερινότητά τους και στην εκπαίδευσή τους. Η στέρηση των ορμονών κατά την ενδομήτριο ζωή προκαλεί τελικά ανεπανόρθωτη ζημιά; Είναι η αγωγή μετά τη γέννηση ανάξια να καλύψει το χαμένο έδαφος;  Η γνώση που αποκτήθηκε τις τελευταίες δεκαετίες για τη συμμετοχή συγκεκριμένων παραγόντων στην εξέλιξη των ασθενών, σε συνδυασμό με την κατανόηση σε βάθος των μηχανισμών της δράσης της Τ4 στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο ίσως οδηγήσει στο μέλλον σε περαιτέρω βελτίωση της πρόγνωσης για την τελική έκβαση της διανοητικής ανάπτυξης των πασχόντων παιδιών.

Βιβλιογραφία

Brown R, Larsen R, et al. Thyroid gland development and disease in infants and children. The thyroid and its diseases, chapter 15. feb 28, 2005

Scordis N, Toumba M, et al. High prevalence of congenital hypothyroidism in the Greek Cypriot population: Results of the neonatal screening program 1990-2000. J Ped Endocrinol Metab 2005;18:453-461

van Wassenaer A. The thyroid and the preterm infant. Hot thyroidology 2003;1

NIEHS .Thyroid hormone and brain development conference. Enviromental Health prospectives 2003;111

Rovet JF. Congenital hypothyroidism :An analysis of persisting deficits and associated factors. Child neuropsychology 2002;8:150-162

Rovet JF. Long-term follow-up of children born with congenital hypothyroidism. Ann Endocrinol 2003;64:58-61

Zoeller RT, Rovet JF. Timing of thyroid hormone action in the developing brain:clinical observations and experimental findings. J Neuroendocrinol 2004;16:809-818

American Academy of Pediatrics, Section of Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Association Committee on Public Health. Newborn screening for congenital hypothyroidism: recommended guidelines. Pediatrics . 1993; 91:1203-1209

American Academy of Pediatrics, Section of Endocrinology and      Committee on Genetics, American Thyroid Association Committee on Public Health. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics. 2006;117:2290-2303

M.J.E. Kempers, C.I. Lanting, et al. Neonatal screening for congenital hypothyroidism based on thyroxine, thyrotropin and thyroxine-binding globulin measurement: potentials and pitfalls. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3370-3376

Fisher DA. Editorial:  Next generation newborn screening for congenital hypothyroidism? J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3797-3799

Glorieux J, Dussault JH, et al. Follow-up at ages 5 and 7 years on mental development in children with hypothyroidism detected by Quebec screening program.J Pediatr 1985;107:913-919

Illig R, Largo RH et al. Sixty children with congenital hypothyroidism detected by neonata thyroid: mental development at 1, 4, and 7 years: a longitudinal study. Acta Endocrinol 1986; Suppl 279:346-353

14. New England Congenital Hypothyroidism Collaborative. Elementary school performance of children with congenital hypothyroidism. J pediatr 1990; 116:27-32

Toublanc JE, Rivers S, et al. Le development psychomoteur et intelectuel chez 52 enfants atteints d’ hypotiroidie cingenitale. Archives Francaises Pediatriques 1990;47:191-195

Fuggle P, Grant DB, et al. Intelligence, motor skills and behaviour at 5 years in early treated congenital hypothyroidism. European J Pediatr 1991; 150:570-574

Rovet JF, Ehrlich R, et al. Neurodeveloment in infants and preschool children with congenital hypothyroidism:etiological and treatment factors affecting outcome. J Pediatr  Psychology 1992;17: 187-213

Kooistra L, Laane D, et al.  Motor and cognitive development in children with congenital hypothyroidism. J Pediatr 1994;123:903-909

Gruters A, Jenner A, et al. Long term consequences of congenital hypothyroidism in the era of screening programmes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002;6:369-382

Bongers-Schokking J, et al. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on development in infants with congenital hypothyroidism. J Pediatr 2000;136:768-74

Selva K, Mandel S, et al. Initial treatment dose of L-thyroxine in congenital hypothyroidism. J Pediatr 2002;141:786-92

Boileau P, Bain P, et al. Earlier onset of treatment or increment in LT4 dose in screened congenital hypothyroidism : which was the more important factor for IQ at 7 years? Horm Res 2004; 61:228-233

Marti S, Alvarez M, et al. Effects of early high-dose Levothyroxine treatment on auditory brain ERPs at school entry in children with congenital hypothyroidism. Horm Res 2006;66:240-248

Selva K, Harper A, et al. Neurodevelopmental outcomes in congenital hypothyroidism: comparison of initial T4 dose and time to reach target T4  and TSH. J Pediatr 2005;147:775-80

Penfold JL, Simpsom DA. Premature craniosynostosis: a complication of thyroid replacement therapy. J Pediatr 1975;86:360-3.

Daneman D, Howard NJ. Neonatal thyrotoxicosis: intellectual  Impairment and craniosynostosis in later years. J Pediatr   1980;97:257-9.

Kopelman AE. Delayed cerebral development in twins with congenital hyperthyroidism. Am J Dis Child 1983;137:842-

Bongers-Schokking J, Keizer-Schrama S. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on mental, psychomotor and behavioural development in children with congenital hypothyroidism. J Pediatr 2005;147:768-74

Salerno M, Militerni R, et al. Effect of different starting doses of levothyroxine on growth and intellectual outcome at 4 years in congenital hypothyroidism. Thyroid 2002;12

Dubuis J, Glorieux J, et al. Outcome of severe congenital hypothyroidism: Closing the developmental gap with early high dose levothyroxine treatment. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:222-227

M.J.E. Kempers,  L. van der Sluijs Veer, et al. Intellectual and motor development of young adults with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:418-424

M.J.E. Kempers, L. van der Sluijs Veer et al. Neonatal screening for congenital hypothyroidism in the Netherlands:cognitive and motor outcome at ten years of age.J Clin Endocrinol Metab 2007;92:919-24

Rovet JF. Children with congenital hypothyroidism and their siblings: do they really differ? Pediatrics 2005;115:52-57

Wasniewska M, De Luca F, et al. In congenital hypothyroidism bone maturation at birth may be a predictive factor of psychomotor development during the first year of life irrespective of other variables related to treatment. Eur J Endocrinol 2003;149:1-6

Park SM, Chatterjee VKK.  Genetics of congenital hypothyroidism. J Med Genet 2005;42:379-389

Κlein R.Z, Carlton E.L., et al. Thyroid function in very low birth weight infants. Clin Endocrinol  1997;47:411-417

Biswas S, Buffery J, et al. A longitudinal assessment of thyroid hormone concentration in preterm infants younger than 30 weeks’ gestation during the first 2 weeks of life and their relationship to outcome. Pediatrics 2002;109:222-227

Larson C, Hermos R, et al. Risk factors associated with delayed thyrotropin elevations in congenital hypothyroidism. J Pediatr 2003;143:587-91

Tylek- Lemanska D, Kumorowicz-Kopiec M, et al. Screening for congenital hypothyroidism: the value of retesting after four weeks in neonates with low and very low birth weight. J Med Screen 2005;12:166-9

Rapaport R. Thyroid function in very low birth weight newborn:rescreen or reevaluate? J Pediatr 2002;140:287-9

Gruneiro-Papendieck et al. Efficacy congenital hypothyroidism neonatal screening in preterms less than 32 weeks of gestational age: more evidence. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:373-7

Vincent M, Rodd C, et al. Very low birth weight infants do not need repeat screening for congenital hypothyroidism. J Pediatr 2002;140:311-4

van Wassenaer A, Kok J, et al. Thyroid function in very preterm newborns: possible implications. Thyroid 1999;9:85-91

Fisher DA. Hypothyroxinemia in premature infants:is thyroxine trearment necessary? Thyroid 1999;9:715-20

van Wassenaer A, Kok J, et al. Effects of thyroxine supplementation on neurologic development in infants born at less than 30 weeks’ gestation. N Engl J Med 1997;336:21-6

Briet J, van Wassenaer A, et al. Neonatal thyroxine supplementation in very preterm children : developmental outcome evaluated at early school age. Pediatrics 2001;107:712-718

van Wassenaer A, Briet J, et al. Free thyroxine levels during the first weeks of life and neurodevelopmental outcome until the age of 5 years in very preterm infants. Pediatrics 2002;109:534-539

van Wassenaer A, Westera J, et al. Ten-year follow-up of children born at <30 weeks’ gestational age supplemented with thyroxine in the neonatal period in a randomized, controlled trial. Pediatrics 2005;116:613-618